Povisuju li SSRI rizik krvarenja?
Poznato je da se uporedo s padom razine estrogena u postmenopauzi ubrzava aktivnost enzima MAO – monoaminooksidaze, koji razgrađuje neurotransmiter serotonin, što je i razlog najvećeg broja "menopauzalnih" simptoma, osobito onih povezanih s promjenama raspoloženja i depresijom. Uporaba selektivnih inhibitora serotoninskog receptora SSRI – 'selective serotonin receptor inhibitor' je alternativna opcija u liječenju ovih "menopauzalnih" tegoba, osobito kod žena kod kojih je kontraindicirano hormonsko liječenje estrogenima.
Epidemiološka istraživanja i prikazi slučajeva pokazali su da je uporaba selektivnih inhibitora serotoninskog receptora SSRI povezana s blago povišenim rizikom za gastrointestinalna krvarenja, intraoperativni i postoperativni gubitak krvi, nastanak modrica, krvarenje iz nosa i moždano krvarenje. Ova izvješća potječu najvećim dijelom iz opservacijskih, retrospektivnih istraživanja u kojima nije ispitana uzročna povezanost. Slične opservacijske studije kod pacijenata podvrgnutih kardiokirurškim zahvatima pokazala su, ako uopće, neznatno povišeni rizik krvarenja kod pacijenata koji su uzimali SSRI.
Biološki je vjerojatno da su SSRI povezani s povišenim rizikom krvarenja, s obzirom na inhibiciju ponovne pohrane serotonina u trombocitima što utječe na hemostazu. Serotonin je relativno slab aktivator trombocita pohranjen u trombocitima u stanju mirovanja. Tijekom aktivacije trombocita, serotonin se oslobađa u cirkulaciju zajedno s drugim faktorima zgrušavanja, stimulirajući trombocitnu agregaciju. Za transport serotonina u trombocite potreban je poseban transportni protein, a SSRI predstavljaju antagoniste ovom transporteru. Kako sami trombociti ne stvaraju serotonin, pravilna funkcija trombocitne agregacije ovisi o preuzimanju i pohrani serotonina iz plazme.
Otuda, blokada serotoninskog transportera koju izazivaju SSRI, vodi padu koncentracije serotonina unutar trombocita, te blagoj inhibiciji funkcije trombocitne agregacije, koje je odgovorna za opisane smetnje u hemostazi.
Aktualna meta-analiza koja je obuhvatila 16 opservacijskih istraživanja s ukupno 506,411 ispitanika, potvrdila je porast rizik moždanih krvarenja pri uporabi SSRI. Rezultati ukazuju da je rizik intrakranijalnog krvarenja bio 72% veći (RR 1.72) kod pacijenata koji su koristili SSRI u odnosu na pacijente iz kontrolne skupine koji nisu koristili SSRI. Rizik za moždano krvarenje bio je 56% veći (RR 1.56) i kada su SSRI korišteni u kombinaciji s antikoagulansima, kao što je varfarin, ako se ova skupina pacijenata uspoređuje s pacijentima koji koriste samo antikoagulante.
Autori su procjenili da je apsolutni rizik moždanog udara vrlo nizak kod pacijenata koji koriste SSRI, i predstavljen je jednim dodatnim slučajem intracerebralnog krvarenja na 10,000 osoba koje uzimaju lijek godinu dana.
Slični rezultati uočeni su i retrospektivnom analizom u kojoj je istraživan rizik gastrointestinalnog krvarenja kod uporabe SSRI. U gotovo svim studijama, rizik ovog krvarenja je bio veći kod korisnika SSRI nego u kontrolnoj skupini, a relativni rizik se kretao između 1.2 do 3.6. U brojnim istraživanjima je nađen povišeni rizik za gastrointestinalna krvarenja kod onih pacijenata koji su koristili nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIDs) ili antikoagulante (ili oboje), kod starijih pacijenata i kod pacijenata koji su već imali gastrointestinalna krvarenja.
U interpretaciji ovih rezultata potrebna je doza opreza. Do danas, objavljeni podatci potječu pretežito iz prikaza slučaja, analizi kohorte i "case/control" istraživanja. Otuda se ne može potvrditi uzročna veza sve dok ne bude potvrđena u nekom od budućih istraživanja koja bi odgovorila na ova pitanja. Nema sumnje da je to težak zadatak, jer se sveukupni rizik za abnormalno krvarenje zbog SSRI čini niskim, pa je za adektvatno istraživanje potreban vrlo veliki uzorak.
Ipak, postavlja se pitanje, treba li u kliničku praksu mijenjati i prekinuti uzimanje SSRI prije operacije? Neki stručnjaci su izjavili da je apsolutni rizik u prosječnog pacijenta vrlo mali, i da je za nastanak štete potreban veliki broj slučajeva.
U preoperativnoj pripremi, nagli prekid uzimanja SSRI neposredno prije operacije može izazvati apstinencijski sindrom. Može se očekivati i pogoršanje depresije ili nekog drugog temeljnog stanja koje se liječi lijekom. Za sada, za kliničare se čini razumnim biti svjestan malog rizika za komplikacije povezane s uzimanjem SSRI. Pažnju treba posvetiti bolesnicima s rizikom za krvarenja, kao i onima s gastrointestinalnim ili moždanim krvarenjem u povijesti, starijim osobama i onim koji primaju dodatne lijekove kao što su NSAID, antikoagulansi, aspirin ili drugi lijekovi koji utječu na funkciju trombocita.
Pacijente koji su stabilni i dobro reagiraju na SSRI treba pažljivo pratiti radi otkrivanja eventualnog krvarenja. Izbor antidepresiva nakon početka terapije mogao bi se promijeniti u korist lijeka čije djelovanje nije isključivo serotoninergičkog tipa.
Literatura
1. Auerbach AD, Vittinghoff E, Maselli J, Pekow PS, Young JQ, Lindenauer PK. Perioperative use of selective serotonin reuptake inhibitors and risks for adverse outcomes of surgery. JAMA Intern Med. 2013;173:1075-1081.
2. de Abajo FJ, García-Rodríguez LA. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:795-803.
3. Schalekamp T, Klungel OH, Souverein PC, de Boer A. Increased bleeding risk with concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors and coumarins. Arch Intern Med. 2008;168:180-185.
dr. Vesna Harni