Najpreciznije procjene rizika za karcinom kod žena s BRCA mutacijama
Iako je dobro znano da nositelji BRCA1 i BRCA2 mutacije imaju veći rizik za rak dojke i jajnika, većina studija do danas je bila retrospektivna. Nova prospektivna studija s nekoliko varijabli za procjene, objavljena putem interneta u JAMA, dodatno je pojasnila koje su žene suočene s najvećim rizicima.
"Ova velika skupina žena s BRCA1 i BRCA2 mutacijama nam je omogućila da danas imamo najtočnije procjene rizika od raka dojke i raka jajnika", izjavio je glavni istraživač Antonis Antoniou iz Centra za genetiku karcinoma Sveučilišta u Cambridgeu, Ujedinjeno Kraljevstvo. "To bi trebalo osigurati više povjerenja u savjetovanje i kliničko liječenje žena s greškama u BRCA1 i BRCA2 genima". Idealna epidemiološka studija za procjenu rizika od raka je prospektivna studija, pojasnio je. U tom modelu se prate kroz vrijeme zdrave žene s genetskim manama. Međutim, do sada su objavljene takve studije bile vrlo male.
Ova studija je koristila podatke iz prospektivne skupine žena s BRCA1 i BRCA2 mutacijama koje su upisane u studiju od 1997. do 2011. godine, a koje su bile praćene tijekom vremena. Istraživanje je obuhvatilo gotovo 10.000 žena i omogućilo je suradnju znanstvenika iz Europe, Sjeverne Amerike i Australije. "Dizajn studije objašnjava zašto je trebalo 20 godina napornog rada kako bi se dobilo ove rezultate", rekao je dr. Antoniou za Medscape Medical News. "Ono što je najvažnije, trebao je ogromni dugoročni angažman i predanost samih žena da dopuste znanstvenicima da mogu skupiti sve podatke."
Utjecaj obiteljske povijesti razlikuje se po vrsti raka
Novi nalaz u ovoj studiji je da rizik od raka dojke kod žena s greškama u BRCA1 i BRCA2 brzo raste u mladoj dobi, a zatim ostaje na stalnoj visokoj razini u ostatku života. "Vrhunac je u četrdesetima za BRCA1 nosioce mutacije i pedesetima za BRCA2 nosioce, no nositelji mutacija oba gena približno imaju jednaki visoki rizik u kasnijem životu", objasnio je dr. Antoniou. "Ovo su važne informacije za informiranje kliničara i žena s mutacijama u dobi od 60 godina".
Neke klinike, istaknuo je, otpuštale su žene s mutacijama kada su ušle u stariju dob, ali "trenutna studija sugerira da to možda nije prikladno." Istraživači su otkrili da je kumulativni rizik za karcinom dojke do 80 godina starosti bio 72% za BRCA1 mutacijske nosioce i 69% za BRCA2 nosioce. Za rak jajnika je kumulativni rizik u 80 godina starosti bio 4% za BRCA1 i 17% za BRCA2 nosioce.
Drugi važan nalaz bila je uloga obiteljske povijesti u procjeni rizika. Do sada su takve analize napravljene samo u retrospektivnim studijama. "Rezultati sadašnje studije pokazuju jasno i po prvi puta u prospektivnoj studiji da rizik od raka kod žena s BRCA1 i BRCA2 mutacijama ovisi o broju slučajeva raka u porodici", objasnio je dr. Antoniou. Napredak u genetskim tehnologijama otvorio je mogućnost analize svih žena na BRCA1 i BRCA2 mutacije, a trenutno postoji znatna rasprava o tome hoće li ponuditi univerzalne probire na mutacije.
"Procjene rizika od raka iz naše studije pružit će ključne informacije za donošenje takvih politika", kazao je. "Na primjer, naši rezultati jasno pokazuju da žene bez obiteljske povijesti raka vjerojatno imaju niži rizik od karcinoma dojke od žena s jakom obiteljskom povijesti za karcinome koje obično dolaze u kliničke centre za genetiku". Rezultati su pokazali da se rizik za karcinom dojke za BRCA1 i BRCA2 nosioce povećavao zajedno s brojem rođakinja iz prvog i drugog koljena s dijagnozom bolesti.
Međutim, slično povezivanje nije zapaženo za rak jajnika.Treća je ključna točka bila činjenica da postoji značajno veći rizik od raka dojke kada se mutacije nalaze u određenim regijama i za BRCA1 i BRCA2, ali mutacija položaja nije djelovala na rizik od raka jajnika. Dr. Antoniou je istaknuo da samo mali broj retrospektivnih studija pokazuje da rizik od raka varira ovisno o položaju mutacije unutar BRCA1 i BRCA2. Međutim, veliko ograničenje tih studija je bilo da istraživači nisu mogli procijeniti rizike raka povezane s mutacijama na različitim lokacijama, uglavnom zbog retrospektivne prirode studija i inherentnih pristranosti u dizajnu istraživanja.
"Stoga nije bilo jasno kako primijeniti te nalaze u kliničkoj praksi i kako ih inkorporirati u procjenu rizika žena s mutacijama", rekao je. "Rezultati ovog istraživanja jasno pokazuju, a po prvi put u prospektivnoj studiji, da rizik od raka kod žena s BRCA1 i BRCA2 mutacijama ovisi o položaju specifične pogreške unutar gena." "Štoviše, studija predviđa procjenu rizika od raka kod mutacija na različitim lokacijama", dodao je. "Stoga, mjesto mutacije sada može biti pouzdano uključeno u procjenu rizika žena s BRCA1 i BRCA2 mutacijama."
Komentirajući studiju, dr. Charles Shapiro iz Tischova Instituta za rak na Medicinskom centru Mount Sinai u New Yorku se složio da studija donosi nove spoznaje."Većina prethodnih studija je retrospektivna, pa ovo veliki napredak", rekao je. Od prije je poznato da određene mutacije prenose rizike. "Ali ono što još ne znamo je zašto", rekao je dr. Shapiro. "I tu je potrebno više studija."
Istraživanje je također pokazalo da nosioci s obiteljskom poviješću raka imaju veći rizik, ali to nije ništa novo, istaknuo je. "Ono što je važno je da moramo uputiti svaku pacijenticu pod rizikom na probir", rekao je dr. Shapiro. "I moramo uzeti obiteljsku povijest svim bolesnicama, po smjernicama."
Pojedinosti studije
Skupina je obuhvatila 6,036 žena koje su bile BRCA1 nositelji i 3,820 s BRCA2, angažirane preko Međunarodne studije BRCA1 / 2 Carrier Cohort, Obiteljskog registra karcinoma dojke i Kathleen Cuningham Foundation Consortium za istraživanje obiteljskog raka dojke. Tijekom razdoblja praćenja je registrirano 426 sudionica s dijagnozom raka dojke, 109 s rakom jajnika i 45 s asinhronim kontralateralnim karcinomom dojke.
Učestalost karcinoma dojke za BRCA1 nosioce je bila povećana između 21 i 30 godina i 31 do 40 godina, a zatim je ostala stabilna na 23.5 do 28.3 na 1,000 osoba u godinama od 31 do 70 godina. Najveća incidencija se dogodila kod nosioca u dobi od 31 do 50 godina (28.3 na 1,000 osoba-godina). BRCA2 nosioci su pokazali sličan uzorak s vršnom incidencijom među onima od 51 do 60 godina i incidencijom od 21.9 do 30.6 na 1,000 osoba u dobi od 41 do 80 godina.
Za kontralateralni karcinom dojke je rizik za drugi rak dojke do 20 godina nakon prvog raka bio 40% za BRCA1 nosioce i 26% za BRCA2 nosioce (omjer rizika [HR], uspoređujući BRCA2 vs BRCA1 nosioce iznosio je 0.62, s većim rizikom za drugi rak dojke među ženama čiji je prvi rak dojke bio u mladoj dobi (<40 godina). Učestalost raka jajnika je bila povećana s dobi od 61 do 70 godina za obje mutacije, ali je bila veća za BRCA1 nosioce (HR usporedbom BRCA1 vs BRCA2, 3.6. Kumulativni rizik od raka jajnika do dobi od 80 godina je bio 44% za BRCA1 i 17% za BRCA2.
Obiteljska povijest je povećala rizik za rak dojke. Rizik se povećao kad se broj rođaka prvog i drugog koljena s rakom dojke povećao i za BRCA1 (HR za 2 vs 0 pogođene rođake, 1,99) i BRCA2 nosioce (HR, 1,91).
Nasuprot tome, rizik za rak jajnika nije bio povezan s obiteljskom poviješću raka jajnika ili s položajem mutacije.
JAMA. 2017; 317: 2402-2416.