Tumorski biljezi kod ovarijskih neoplazmiTumorski biljezi ili tumorski markeri su tvari koje stanice tumora izravno stvaraju ili potiču njihovo lučenje iz netumorskih tkiva odnosno stanica. Prema prisutnosti tumorskih biljega i prema njihovoj razini u tjelesnim tekućinama (krv, ascites, likvor) može se zaključiti da postoji tumorsko tkivo, saznati nešto više o njegovoj prirodi, a prema razini izmjerenih biljega ponekad se može predvidjeti i tijek bolesti. Tumorski biljezi – tumorski markeri korisni su kako u dijagnostici, tako i u kontroli terapije i tijeka bolesti. Najveća vrijednost tumorskog biljega CA-125 je u dijagnostici i praćenju liječenja bolesnica s rakom jajnika. Postoji dobra korelacija između CA-125 i veličine tumorske mase. CA 125 se određuje pomoću antitijela OC 125 i najvažniji je klinički biljeg za dijagnozu, liječenje i praćenje oboljelih od raka pokrovnog epitela jajnika. Međutim, kao i većina tumorskih biljega, niti je potpuno specifičan niti osjetljiv za bolest.
Kontakt RSS
Onkologija
Najznačajnija spoznaja tijekom posljednjih godina jeste ta da je karcinom izlječiva bolest, a najznačajniji čimbenik uspješnog liječenja bilo kojeg oblika raka je rana dijagnostika.

Tumorski biljezi kod ovarijskih neoplazmi

Datum zadnje izmjene: 6. siječnja 2017.





Epitelni rak jajnika ...

najčešća je zloćudna bolest jajnika. CA 125, glikoprotein koji je određen pomoću antitijela OC 125, najvažniji je klinički biljeg za dijagnozu, liječenje i praćenje oboljelih od raka pokrovnog epitela jajnika. Međutim, kao i većina tumorskih biljega, niti je potpuno specifičan niti osjetljiv za bolest.

CA 125 je važan pokazatelj odgovora na liječenje, doprinosi odlukama o liječenju i otkrivanju pacijentica koje slabo odgovaraju na kemoterapiju i imaju lošiju prognozu.

Nedavno je pokazano da CA 125 dobro korelira s odgovorom na liječenje i pokazuje povrat bolesti. Stoga, može se koristiti kao surogat u procjeni novih terapijskih mogućnosti kao i smanjenju potrebe za daljnjom tumorskom dijagnostikom. Trenutno, ostali su tumorski biljezi za neoplazme koje nisu porijekla zametnog epitela, klinički manje važni od CA 125, ali uloga njih samih ili u kombinaciji s CA 125 predmetom je brojnih istraživanja u kojima se traži idealni tumorski biljeg koji bi omogućio rano otkrivanje bolesti, davanje prognoze i otkrio povrat bolesti.

Uvod

Maligni epitelni tumori jajnika čine oko 90% zloćudnih tumora jajnika i u žena su četvrti najčešći uzrok smrti povezanih s rakom. Procjenjuje se da je životni rizik za nastanak raka jajnika 1:70, a u većine žena otkriva se u uznapredovalom stadiju bolesti (FIGO stadij III ili IV) koji je rijetko izlječiv.

U mnogim bolestima je opisano da se antigeni povezani s tumorom otpuštaju u krvotok. Bilo bi idealno da tumorski biljeg može otkriti subkliničku bolest (probirom ili screeningom), koristiti se u nadzoru odgovora pacijentice na liječenje i otkriti rani povratak bolesti tako da se može uvesti daljnje liječenje. Nadalje, otpuštanje tumorskog antigena u cirkulaciju osigurava površinski cilj na tumorskim stanicama što se može in vivo koristiti za antigenom-navođenu terapiju.


CISTE


PCOS



TUMORSKI
BILJEZI


5D CISTE






Nijedan tumorski biljeg, s mogućim izuzetkom BHCG, ne zadovoljava sve kriterije. Svejedno, mjerenje mnogih tumorskih biljega uvedeno je u kliničku praksu. Ovdje ćemo se usredotočiti na CA 125, klinički najprimjenjivaniji marker za rak jajnika, ukratko opisati ostale tumorske markere i moguću primjenu tumorskih markera u budućnosti.

Bast je s kolegama 1981. godine pomoću mišjih monoklonalnih antitijela OC 125 opisao antigen CA 125, glikoprotein od 200 kd, kao biljeg epitelnog raka jajnika. Povišene vrijednosti antigena otkrivene su u 82% žena s epitelnim rakom jajnika, ali u samo 1% zdravih donora krvi.

Epitelni karcinomi jajnika koji imaju nizak ili normalan CA 125 obično su mucinozni tumori. Antigen CA 125 nije specifičan za rak jajnika, budući da se povećane vrijednosti mogu naći u 29% ostalih karcinoma (pluća, dojka, gušterača i kolorektum) i u 6% žena bez zloćudnih bolesti kao što su stanja ciroze s ascitesom, akutna upala gušterače, cista jajnika, endometrioza i zdjelična upalna bolest.

Probir i dijagnoza

Rani stadij raka jajnika ima povoljniju prognozu, pa je iznimno važno otkriti subkliničku bolest, prije nego žena ima ikakve simptome. Potrebna je zadovoljavajuća metoda probira bolesti u subkliničkoj fazi ovarijskog raka. Serumski markeri teoretski bi bili idealni, ali nijedan nema 100% osjetljivost niti specifičnost. U retrospektivnoj studiji pohranjenih seruma iz banke seruma JANUS u Norveškoj, povećane vrijednosti CA 125 nađene su u polovini uzoraka prikupljenih unutar 18 mjeseci od dijagnoze ovarijskog raka, a oko 25% uzoraka imalo je povećanu vrijednost CA 125 unutar 60 mjeseci prije dijagnoze ovarijskog raka.

Pregledom literature, Jacobs i Bast pronašli su povećane vrijednosti CA 125 u 50% žena u prvom stadiju bolesti. Međutim, kada se ultrazvučno nađe tumorska masa, serumski CA 125 ne može pouzdano omogućiti razlikovanje benigne i maligne tvorbe. CA 125 bio je povećan više od 35 U/ml u 78% žena sa zloćudnom bolešću, ali i u 22% žena s benignom masom. Prediktivna vrijednost CA 125 u postmenopauzi je veća, a korištenjem kao „cut-off“ vrijednosti od 65 U/ml, lažno pozitivan rezultat dobiva se samo u oko 8% slučajeva.

Probir populacije samo ultrazvukom, nije pokazao dobar odnos isplativosti i dobrobiti. Osjetljivost i specifičnost ultrazvuka može se povećati transvaginalnim(TVS) UZV pregledom i TVS kolor-doplerom. Serumska razina CA 125 u zdravih žena korištena je u pokušaju da se proberu žene u kojih će se učiniti UZV pregled. To je povećalo specifičnost pregleda, ali prediktivna vrijednost skrininga je oko 10%. Na toj razini, značajan broj kirurških zahvata bio bi učinjen zbog promjena na jajnicima koje nisu maligne. Nadalje, nije sasvim jasno koliko često bi pacijentica trebala ponavljati pregled, budući da su neke žene u kojih je CA 125 u doba probira bio uredan, naknadno razvile ovarijski karcinom.

Trenutno, čini se da bi najuspješnija probirna metoda bila kombinacija CA 125 i transvaginalnog kolor-dopler ultrazvuka, osobito u žena s obiteljskom anamezom raka jajnika, budući da one imaju i veći rizik nastanka bolesti. Uloga probira u općoj populaciji nije jasna, ali se njegova uloga intenzivno ispituje.

Uključivanje ostalih tumorskih biljega može nadalje povećati specifičnost probira. Einhorn i suradnici vrednovali su koncentraciju CA 125 zajedno s CA 15-3 i TAG-72 u 219 pacijentica koje su išle na dijagnostičku laparotomiju zbog zdjeličnog tumora. Otkrili su da ova tri markera povećavaju specifičnost detekcije ovarijskog raka, ali smanjuju osjetljivost CA 125. Slično su zapazili i Soper i suradnici, koji su kombiniranjem CA 15-3 i TAG-72 s mjerenjem CA 125, pokazali da specifičnost otkrivanja raka jajnika raste od 83% na 98%, ali se osjetljivost smanjuje sa 88% na 73%.

Nekoliko ostalih serumskih markera opisivani su kao povezani s rakom jajnika. Budući da neki imaju veću specifičnost, mogu se koristiti u kombinaciji s CA 125 iako će to smanjiti osjetljivost. U stadiju bolesti I gdje serumski CA 125 ima manju osjetljivost, moglo bi se povećati osjetljivost probira kombiniranjem tumorskih biljega. Preliminarni izvještaji sa CA 125, OVX1 i M-CSF su ohrabrujući; 98% seruma od 46 pacijentica sa stadijem I imalo je povećane vrijednosti jednog od tih markera. D-dimer CA 125 analiziran je u 56 pacijentica s epitelnim rakom jajnika i u 65 žena s benignom bolešću jajnika. Sve žene u kojih je CA 125 bio veći od 65 U/ml i razina D-dimera veća od 416 ng/ml imale su rak jajnika (specifičnost i pozitivna prediktivna vrijednost od 100% s osjetljivošću od 73%).

Nadziranje odgovora na terapiju

Korištenje tumorskih biljega za nadziranje terapijskog odgovora osobito je korisno u žena s rakom jajnika kada nemamo klinički ili radiološki mjerljivu bolest. Smanjenje serumske razine CA 125 u dobroj je korelaciji s kliničkim odgovorom. Izostanak pada CA 125 uz kemoterapiju, pokazuje otpornost na lijek i otkriva potrebu za promjenom protokola liječenja. Kriteriji odgovora na CA 125 su uobličeni. Ti su parametri ispitani u 629 od 989 pacijentica i smatraju se pouzdanima za procjenu odgovora na serumsku razinu CA 125 u tri studije (North Thames Ovary Trials 3 i 4, Gynecologic Oncology Group protocol). Specifičnost je bila visoka, a osjetljivost 68%. Treba napomenuti da je evakuacija ascitesa imala utjecaja na serumsku razinu CA 125.

Povrat bolesti

Odavno je prihvaćeno da je porast CA 125 visoko prediktivan za povrat bolesti. Međutim, vrijeme do povrata bolesti je promjenjivo i potrebne su jasnije odrednice povrata bolesti ako mjerenje CA 125 koristimo za definiciju kliničke progresije, osobito u kontekstu kliničkog ispitivanja. U posljednjem istraživanju 255 žena iz North Thames Ovary Trial, progresija bolesti definirana je kao udvostručenje CA 125 od najviše razine koja se smatra normalnom (u studiji je korištena vrijednost 30 U/ml kao cut-off). Osjetljivost je bila 85.9%, a specifičnost 91.3% dajući pozitivnu prediktivnu vrijednost 94.8%. Ako se potvrdi visoka vrijednost CA125, lažno pozitivan rezultat pada na manje od 2% s malim padom osjetljivosti. Srednje vrijeme do kliničke progresije bilo je 63 dana.

Mjerenje CA 125 često se radi nakon završetka kemoterapije. Po rezultatima Rustina i suradnika, prediktivna vrijednost CA 125 smanjuje potrebu za abdominopelvičnim snimanjima. Iako normalna razina CA 125 može smiriti i pacijenticu i njenog liječnika, ipak je vrijeme čekanja rezultata vrlo stresno i izaziva strah. Nadalje, nema preciznih vodiča za praćenje CA 125 između relapsa i kliničke progresije bolesti. Ne znamo je li bolje uvođenje druge linije terapije u vrijeme relapsa CA 125 ili je bolje čekati dok se ne javi klinički relaps bolesti.

The Medical Research Council (MRC) Gynaecological Cancer Working Party i European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynaecological Cancer Cooperative Group započeli su randomiziranu studiju kako bi odredili ima li dobrobiti za preživljenje i kvalitetu života od ranog uvođenja kemoterapije temeljem povećanja CA 125.

Prosječno u 20% pacijentica serumska razina CA 125 nije povećana. Većina tih žena ima mucinozni tumor jajnika. U tim slučajevima mogu se koristiti ostali tumorski biljezi kao CEA ili TAG-72, koji su češće povišeni. Kliničari se u slučajevima kada se ne otkrivaju tumorski markeri, više oslanjaju na CT prikaze.

Prognostički biljeg

Bilo bi dobro kada bi se prije liječenja mogli odrediti pouzdani prognostički pokazatelji za preživljenje. To se osobito odnosi na stadij I bolesti kada postoji nedoumica o potrebi adjuvantne terapije. Za uznapredovale tumore, vrijednost prognostičkih markera je manje jasna, budući da imamo i manje terapijskih mogućnosti. Preoperativna vrijednost CA 125 nije nezavisni rizični faktor za preživljenje, iako multivarijatna analiza 201 žene sa stadijem I bolesti zaključuje da je preoperativna vrijednost CA 125 najmoćniji prognostički faktor. Također, ona odražava veći tumor i uznapredovaliji stadij bolesti.

Serumska razina CA 125 može narasti kratko nakon operacije i čak se ni u stadiju I ne mora vratiti na normlne vrijednosti prva četiri tjedna nakon laparotomije. Povećana vrijednost CA 125 nakon tog vremena ima prognostičku vrijednost te govori o ostatnoj (rezidualnoj) bolesti i tome da tumor nije u stadiju I. U kolaborativnoj studiji Gynaecological Tumour Marker Group u Njemačkoj, prijavljena je postoperativna vrijednost CA 125 kao prediktora za preživljenje. Sve pacijentice s ostatnim tumorom manjim od 2 cm koje su imale CA 125 veći od 65 U/ml umrle su unutar 42 mjeseca, dok su 48% žena čije su vrijednosti CA 125 bile niže od toga, bile žive nakon 6 godina.

Stopa pada CA 125 kao odgovor na kemoterapiju, osobito u ranom periodu nakon liječenja, osigurava prognostičke informacije. Mogensen i suradnici izvijestili su da je titar CA 125 bio manji ili jednak od 10 U/ml nakon tri ciklusa liječenja, a medijan preživljenja bio je 60 mjeseci. Ako je CA 125 bio jednak ili veći od 100 U/ml, medijan je bio 7 mjeseci. Slični nalazi prijavljeni su i u drugim istraživanjima. Već spomenuti MCR Working Party on Gynaecological Cancer analizirao je 248 žena iz 11 centara i našao apsolutnu vrijednost treće serumske vrijednosti CA 125 kao najvažnijeg prediktivnog faktora za progresiju bolesti s 12 mjeseci, s tim da veličina ostatnog tumora nakon prve operacije blago povećava prediktivnu moć; međutim, i dalje je bilo 20% lažno pozitivnih nalaza.

Operacije „drugog pogleda“ ne rade se prečesto, ali je prognoza znatno lošija kod žena s porastom CA 125 u vrijeme kirurškog zahvata. CA 125 se generalno smatra neosjetljivim prediktorom laparotomijskog nalaza, iako su neki izvijestili da je nezavisni prognostički faktor. Predloženo je da se osjetljivost predviđanja bolesti poveća kombinacijom mjerenja CA 125 s OVX1, koji otkriva epitope na molekuli mucina velike molekularne težine. Predikcija pozitivne second-look laparotomije mogla bi se povećati s 35% kada je CA 125 sam, na 56%.

Ostali tumorski markeri

Korištenje ostalih tumorskih markera u epitelnom raku jajnika temeljito je istraženo. Ne tako davno korišteni su tek povremeno uz mjerenje CA 125. Razina sijalina-Tn, antigena na core regiji oligosaharida mucina povećana je u serumu prije operacije u gotovo polovine žena s rakom jajnika i ima loš prognostički znak. Različiti citokini uključujući M-CSF, GNM-CSF, IL-1, IK-6i TNF-alfa stvaraju stanice raka jajnika. I M-CSF i njegov receptor fms mogu biti izraženi sa stanicama raka, a za razinu fms pokazano je da korelira s histološkim gradusom i uznapredovalim kliničkim stadijem te je stoga povezana s lošim ishodom. IL-6 stvaraju stanice ovarijskog raka i može se izolirati iz ascitesa i seruma pacijentice.

U jednoj studiji nađena je korelacija između povećane vrijednosti IL-6 u serumu i proširene bolesti s povećanim IL-6 u 76% žena s makroskopskom bolešću, u samo 13 % s mikroskopskom bolešću te u 17% zdravih kontrola. IL-6 je nespecifični marker. Stvaranje citokina možda ne potječe iz tumora. IL-10 je citokin koji ima različite imunoinhibicijske funkcije, povećan je u ascitesu gotovo svih žena s ovarijskim rakom, ali se ne čini da ga stvaraju tumorske stanice.

Daljnja primjena tumorskih biljega

Monoklonalna antitijela prepoznaju antigene koji se nalaze na tumorskim stanicama i vežu se na njih te se koriste bilo za dijagnozu, bilo za terapiju. Dijagnostičke imunolokalizacijske studije učinjene su s antitijelima na CA 125, TAG-72 i HMFG2 antigene i monoklonalnim antitijelima 791T/36. Tumori, primarni ili sekundarni mogu se prikazati preoperativno, ali ta je tehnika još u začetku. Međutim, obilježena B72-3 antitijela (Oncosint) su odobrena za proizvodnju i to je antitijelo najčešće korišteno u kliničkoj praksi. Moguće je proizvesti manje molekularne čestice antitijela s velikim afinitetom za antigen. Proizvedene molekule značajno će povećati osjetljivost i specifičnost radioimunodetekcije.

Navođena radioimunoterapija primjenjuje se u ovarijskom raku. Preliminarni rezultati intraperitonealne terapije obilježenim antitijelima, osobito u adjuvantnom liječenju, ohrabrujući su. U Velikoj Britaniji se provodi randomizirano istraživanje koje uspoređuje primjenu intraperitonealnih HMFG2 antitijela u odnosu na situaciju gdje se nakon negativne operacije drugog pogleda ne provodi liječenje.


Neepitelni rak jajnika

Alfa-fetoprotein (AFP) i humani beta-korionski gonadotropin (BHCG) vjerojatno su najpoznatiji tumorski markeri u kliničkoj praksi i neprocjenjivi u dijagnozi, liječenju i praćenju pacijentica s tumorima koji potječu od zametnog epitela jajnika.

Serumska placentna alkalna fosfataza i laktat dehidrogenaza (LDH) također su od koristi kao biljezi za dizgerminome. Stromalni tumori čine oko 10% ovarijskog raka. Tradicionalno, tumori strome stvaraju estradiol te se koristi kao biokemijski tumorski marker.

Granuloza-stanični tumori su podgrupa tumora strome i čine oko 2% ovarijskih malignoma, a proizvode estradiol i inhibin. U oko 30% granuloza tumora i većini slučajeva povratne bolesti nema stvaranja estradiola. Inhibin je polipeptidni hormon kojega stvaraju granuloza stanice jajnika i on koči sekreciju FSH iz adenohipofize. Inhibin je glikoprotein koji se sastoji od podjedinice alfa i beta. Mjerenje inhibina ograničeno je nedostatnom osjetljivošću i križnom reaktivnošću s aktivnim dimeričkim oblikom i inaktivnom alfa-podjedinicom. Noviji radioimunoeseji razvijeni su kako bi prepoznali obje podjedinice inhibina te su tako osjetljiviji. Serumska razina inhibina korelira s kliničkom bolešću i baš kao i CA 125, predviđa povrat bolesti prije nego ona postane simptomatska.


Zaključak

Serumski biljezi omogućavaju praćenje tumorske aktivnosti u mnogim stadijima bolesti tijekom dijagnoze, terapije i relapsa. Neosporno je važno koristiti ih na odgovarajući način i razumjeti njihovo značenje. Poznavanje povećanih vrijednosti CA 125 dovodi do postavljanja mnogih pitanja i traži odgovore ne njih. Informacije moramo učiniti dostupnima. Rano prepoznavanje relapsa neće nužno promijeniti ishod bolesti, jer trebamo bolje lijekove.

Napredak u liječenju raka jajnika nastat će uz primjenu boljih lijekova i boljeg razumijevanja biologije bolesti. Istraživanja serumskih markera i površinskih tumorskih biljega treba se nastaviti. Biljezi za rak jajnika, a osobito CA 125, našli su mjesto u slučaju epitelnih tumora jajnika i osiguravaju model za daljnja istraživanja.


dr. Vesna Harni

Literatura