NorpregnaniNorpregnani / gestageni. Norpregnani su derivati 19-norprogesterona koji se gotovo isključivo vežu za progesteronski receptor i ispoljavaju snažno gestagensko djelovanje, zbog čega su označeni i pojmom "čisti" gestageni. Norpregnani ne posjeduju estrogenski, androgenski niti glukokortikoidni parcijalni učinak.
Kontakt RSS
Ginekologija
Brojni znanstvenici istražuju uzroke, a drugi nastoje pronaći brzu i učinkovitu pomoć za liječenje ginekoloških oboljenja. Većina njih usmjerena je na tjelesne smetnje, dok je manje učinjeno na razjašnjenju psiholoških mehanizama povezanih s ovim tegobama.

Norpregnani

Datum zadnje izmjene: 6. siječnja 2017.





Derivati 19-norprogesterona - NORPREGNANI

Derivati 19-norprogesterona označeni su i pojmom "čisti" gestageni, jer se gotovo isključivo vežu za progesteronski receptor i ispoljavaju snažno gestagensko djelovanje, dok ne posjeduju estrogenski, androgenski niti glukokortikoidni parcijalni učinak.

Predstavljaju prijelaz između estrana i gonana, a nastaju izdvajanjem C-19 metilne skupine iz molekule progesterona.

Premda su sintetizirani 80-ih godina prošlog stoljeća nazivaju se "novi gestageni". U ovu se skupinu ubrajaju:
  • DIENOGEST
  • TRIMEGESTON
  • NOMEGESTROLACETAT
  • NESTORON

Dienogest

Dienogest je jedini gestagen koji je strukturalno sličan skupini derivata 19-nortestosterona, a koji posjeduje antiandrogenski učinak.

Također je jedini od derivata noretisterona koji umjesto etilne skupine na C-17 ima cijanometilnu skupinu, te je između C-9 i C-10 dvostruko zasićena veza.

Izvrsne je biološke raspoloživosti (96.2%), a maksimalnu razinu u serumu dosiže 1-2 sata nakon oralne primjene. Terminalno vrijeme poluraspada relativno je kratko i iznosi oko 11 sati.

Prednost malog vremena poluraspada ogleda se u odsustvu akumulacije dienogesta. S druge strane to je razlog većih oscilacija u serumskoj razini dienogesta kod 24-satnog intervala primjene.


 PRIRODNI
GESTAGENI

PREGNANI



ESTRANI



GONANI



NORPREGNANI





Dienogest se vezuje za androgenski receptor, ali pri tome ispoljava antiandrogensko djelovanja koje u pokusima na životinjama odgovara približno 40% antiandrogenskog djelovanja CPA.

Ovaj antiandrogenski učinak jači je od antiandrogenskog učinka CMA.

Dienogest ne posjeduje antiestrogenski niti estrogenski parcijalni učinak, i ne vezuje se na SHBG i CBG.

Promjene u metabolizmu lipida pod utjecajem oralnih kontraceptiva koji sadrže dienogest daleko su poželjnije u odnosu na promjene pod utjecajem kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel, što se temelji na razlici u androgenskom parcijalnom učinku ova dva gestagena.


Trimegeston (TMG)

Trimegeston (TMG) se razlikuje od promegestona prisustvom hidroksilne skupine na krajnjem ugljikovom atomu bočnog lanca (C-17). Dvostruko je potentniji od nestorona, dok je u testu inhibicije ovulacije njegova aktivnost sličnija aktivnosti medroksiprogesteronacetat (MPA).

U animalnim pokusima je utjecaj na decidualizaciju i ovulaciju sličan utjecaju MPA dok je antiestrogenski učinak pet puta jači od učinka MPA.

Relativni afinitet vezivanja za progesteronski receptor iznosi 588, što je deset puta više u odnosu na afinitet vezivanja na mineralokortikoidni receptor. TMG pokazuje i blaži antiandrogenski te antimineralokotikoidni parcijalni učinak.

TMG se vezuje za humani progesteronski receptor jače od medroksiprogesteronacetata, noretisterona ili levonorgestrela.

Suprotno tomu, TMG posjeduje slabi afinitet za androgenski, glukokortikoidni i mineralokortikoidni receptor, te nemjerljivi afinitet za estrogenski receptor.

Sveukupni profil TMG kvalitativno je veoma sličan profilu progesterona. U slučaju dugotrajne primjene antagonizira učinak estradiola na uterus, ali ne antagonizira zaštitni učinak estradiola na koštani metabolizam.

Premda je trimegeston jedan od najmoćnijih gestagena nove generacije, do danas nije našao primjenu kao kontraceptiv. Preliminarna istraživanja ukazuju na moguću transdermalnu primjenu TMG, no međutim do sada nisu objavljena klinička ispitivanja.


Nomegestrolacetat (NOMAc)

Nomegestrolacetat nastaje formiranjem dvostruko zasićene veze između C-6 i C-7 na hidroksiprogesteronskom skeletu i uklanjanjem metilne skupine na C-19.

Ove strukturne promjene omogućuju snažniji progesteronski učinak NOMAc-a u odnosu na medroksiprogesteronacetata.

NOMAc posjeduje parcijalni antiandrogenski učinak koji je 20 puta slabiji u odnosu na ciproteronacetat. Nije nađen parcijalni androgenski učinak.

Niže doze nomgesterolacetata korištene su u izradi kontraceptivnih implantata s trajnošću od godinu dana.

Novija istraživanja najavljuju testiranje kombiniranih kontraceptivnih pilula koje bi sadržavale nomegestrolacetat i etinilestradiol.


Nestoron (NES)

Jedan od najpotentnijih progestogena je nestoron - NES (16-metilen-17alfa-acetoksi- 19-norpregn-4-ene-3, 20-dione), jedan od derivata 19-norprogesterona.

Supstitucija metilnom skupinom na C-19 i C16 dodatno osnažuje vezivanje na progesteronski receptor, čime se izrazito pojačava progesteronsko djelovanje nestorona.

NES nije aktivan nakon oralne primjene, ali je učinkovit primjenjuje li se kontinuirano putem implantata, vaginalnog prstena ili transdermalnog sustava. U slučaju supkutane primjene NES pokazuje 100 puta jače djelovanje u odnosu na peroralnu primjenu. Ovaj gestagen je proučavan isključivo u kontracepcijske svrhe.

NES se, slično progesteronu, ne vezuje za SHBG, a vrijeme poluživota je kraće i klirens brži u odnosu na gestagene koji se vezuju na SHBG. Bioraspoloživost nakon oralne primjene iznosi svega 10%, a daleko sporija eliminacija bilježi se kod subdermalne primjene u obliku implantata.

Odsustvo vezivanja na SHBG, kao i veliki volumen distribucije sukladni su snažnom afinitetu za progesteronski receptor i nakupljanju u ekstravaskularnom prostoru. Slobodna frakcija nestorona i drugih gestagena, kao što su progesteron, drospirenon i dienogest koji se ne vezuju za SHBG, trebala bi biti veća u odnosu na većinu gestagena derivata testosterona koji se vezuju za SHBG.

Standarni in vivo bioeseji ukazuju da je nestoron jedan od najjačih gestagena glede gestagenskog i antiovulacijskog učinka, pri čemu je nestoron 10 puta učinkovitiji u odnosu na levonorgestrel i 100 puta učinkovitiji u odnosu na progesteron.

Nestoron ne posjeduju parcijalni androgenski niti antiandrogenski učinak u dozi od 20 mg/kg/dan, što daleko premašuje dozu potrebnu za učinkovitu kontracepciju kod ljudi.

Parcijalni estrogenski učinak je, u usporedbi s levonorgestrelom, statistički značajno izraženiji primjenjuje li se levonorgestrel, ali ne i kod primjene nestorona.

Antiestrogenski učinak nestorona veći je u odnosu na dezogestrel i levonorgestrel. Parcijalni glukokortikoidni učinak nestorona odgovoran je za neke od njegovih neželjenih učinaka.

Između svih gestagena testiranih u okviru transdermalnog hormonskog liječenja, nestoron i trimegeston predstavljaju najpogodnije komponente; ubrajaju se u najpotentnije gestagene i moguće je primjenjivati ih u vrlo niskim dozama.



dr. Vesna Harni


Literatura