Klasične indikacije za hormonsko nadomjestno liječenje (HNL) obuhvaćaju dva stanja: s jedne strane su to izrazite menopauzalne tegobe neovisno o hormonskim testovima, i s druge strane je to amenoreja - izostanak menstruacijskih krvarenja bez menopauzalnih tegoba praćena urogenitalnom atrofijom. Već kod pada razine estradiola ispod 60 pg/ml dolazi do gubitka zaštitnog učinka estrogena na kosti i povećanog rizika od osteoporoze, kao i negativnog utjecaja na profil lipida u krvi (porast triglicerida i LDL-kolesterola uz pad HDL-kolesterola), čime raste rizik arterioskleroze, srčanog i moždanog udara.

Premda je temeljna preporuka u suvremenom ordiniranju hormonske terapije individualni pristup, profil žene visokog rizika kod kojeg se preporučuje koristiti HNL obuhvaća sljedeće karakteristike:

• prijevremena menopauza (40 godina i ranije),
• provocirana menopauza prije 45 godine (operacijski zahvat, kemoterapija, drugi lijekovi ili zračenje),
• kardiovaskularne bolesti: arterioskleroza,
• rano i naglašeno obolijevanje od kardiovaskularnih bolesti u obitelji,
• naglašena Alzheimerova bolest u obitelji,
• pušenje
• kruškoliki oblik tijela (naglašeni široki bokovi) ili pretežito sjedeći položaj tijekom dana/dnevnih aktivnosti,
• prehrana utemeljena na rafiniranim namirnicama
• depresivna stanja.

Profil žene niskog rizika, kada preporuka za hormonsku terapiju nije obavezna obuhvaća slijedeće osobine:

• normalna, fiziološka menopauza nakon 50. godine života (± 5 godina),
• nepostojanje kardiovaskularnih oboljenja u obitelji prije 65. godine života,
• nema osteoporoze u obitelji,
• srednja ili teška tjelesna građa,
• nepušenje,
• neuzimanje lijekova koje se povezuju s povećanim obolijevanjem od osteoporoze
• odsustvo depresije,
• redovita tjelovježba (tri puta/tjedan),
• uravnotežena prehrana.

Optimalan pristup je integrirani pristup koji uključuje sva tri hormonska tipa (gestageni, estrogeni, androgeni), čak i u žena kod kojih je operativnim putem odstranjena maternica. Pri tome su moguće ne samo mnogobrojne kombinacije hormona, već i kombinacije njihovih oblika: hormoni se mogu davati na različite načine - oralno, kožnim putem, vaginalno ili putem raspršivača u obliku aerosola.

U okviru hormonskog nadomjestnog liječenja razlikuju se gestagenska terapija, estrogenska terapija, kombinirana estrogensko-gestagenska (E-G) terapija i androgenska terapija u postmenopauzi.

Gestagenska terapija: Gestageni, progestageni ili progestini (progesteron) su hormoni jajnika koji se stvaraju u žutom tijelu (corpus luteum) tijekom 2. faze ciklusa. Prije svega su odgovorni za pripremanje spolnih organa žene za gestaciju - trudnoću, pri čemu su djelovanja na spolne organe uglavnom suprotna od onih koja izaziva estrogen. Drugi ne manji važni učinak progesterona je njegov učinak u središnjem živčanom sustavu: progesteron se naime, veže za GABA receptore i na taj način ispoljava blago sedirajuće djelovanje slično djelovanju lijekova kao što su diazepam ili barbiturati. Otuda objašnjenje za promjene u raspoloženju, razdražljivost kao i depresivna stanja koja se javljaju već s prvim znacima disfunkcije jajnike i smanjenja produkcije progesterona.

Progesteronski pripravci - od prirodnog progesterona do sintetskih proizvoda koriste se uglavnom u premenopauzi, kod povremenih izostanaka krvarenja ili nepravilnih krvarenja, ali i kod dismenoreje, PMS, mastopatije, nekih oblika migrene i premenstrualne epilepsije (unifokalna lateralna epilepsija kod PCOS pacijentica). U svim ovim slučajevima radi se uglavnom o disfunkciji jajnika s "estrogenskom dominacijom", a ne o potpunom prestanku njegove funkcije.

Gestagenska supstitucija primjenjuje se imitirajući prirodnu produkciju progesterona - tijekom 2. faze ciklusa od 16. (14. ili ranije) dana ciklusa do 25. dana ciklusa. Kod izrazite "estrogenske dominacije" progesteron se može koristiti od 5. do 25. dana ciklusa. Nakon prekida gestagenske terapije nastupa krvarenje koje se označuje kao abrupcijsko ili prijelomno krvarenje. Preparati koji se koriste u gestagenskoj supstituciji obuhvaćaju derivate progesterona (pregnani) i derivate 19-nortestosterona (estrani i gonani). Najpoznatiji pripravci su Utrogestan, Dabroston, Primolut-Nor, Prothyl, Clinofem, Provera, Orgametril. S nastupanjem tipičnih menopauzalnih tegoba, primjena progesterona nije sasvim dostatna i kombinira se po potrebi s estrogenskom ili androgenskom terapijom.

Estrogenska terapija: U ženskom organizmu postoje tri vrste estrogena: estron (E1); estradiol (E2) i estriol (E3). Iako se ranije vjerovalo da su estron i estriol manje vrijedni metaboliti estradiola, svaki od ovih estrogena ima svoje mjesto u HNL. Osim djelovanja na ublaživanje menopauzalnih tegoba, estrogeni imaju koristan učinak na profil lipida, kao i na stijenke krvnih žila. Sprječavaju osteoporozu inhibirajući resorpciju kosti (inhibicija koštanih stanica osteoklasta). S iznimkom estriola, estrogeni iz bilo kojeg izvora: prirodnog ili nekog drugog, mogu biti potencijalno opasni lijekovi ukoliko se koristi previsoka doza ili ukoliko doza nije uravnotežena progesteronom.

Estrogeni jednostavno djeluju kao hormon rasta za dojku, maternicu i jajnike. Otuda je pravilo za estrogene (osim estriola): koristiti najnižu dozu koja olakšava tegobe. Estradiol i estron su najdjelotvorniji i najčešće uzimani estrogeni, a mogu se nabaviti u različitim oblicima: oralni pripravci (Premarin, Presomen, Progynova, Estrofem), hormonski flasteri (Tradelia, Fem7, Estraderm), gel (Gynokadin, Sandrena), vaginalni prsten ili nazalni spray (Aerodiol, Estreva, Oestrodose). Estriol se koristi pretežito za lokalnu terapiju promjena u rodnici, dok ne posjeduje korisno djelovanje na razinu kolesterola poput estradiola i estrona. Novija istraživanja pokazuju zaštitno djelovanje protiv raka dojke. Iako ima zaštitni učinak protiv osteoporoze, da bi se ovaj učinak ispoljio potrebne su relativno visoke doze (12 mg ili više na dan).

Uobičajena oralna primjena je 2 mg/dan (Estriol), ipak najčešća primjena estriola je u vidu vaginalne kreme ili masti (Dienoestrol Ortho, Estriol, Ovestin). Čista estrogenska terapija (E2 + E1) primjenjuje se isključivo kod žena kod kojih je odstranjena maternica. Danas postoje mišljenja da bi i kod ovih žena liječenje trebalo dopuniti s gestagenima ili androgenima.

Kombinirana E-G terapija: Standardni način primjene hormonskog nadomjestnog liječenja je kombinirana estrogensko-gestagenska terapija. Pri tome se koristi nekoliko shema: ciklična (sekvencijska) primjena podrazumijeva primjenu kombiniranog preparata tijekom 21 dan s pauzom od 7 dana u kojoj slijedi abrupcijsko krvarenje ili kontinuirana primjena bez pauze i bez krvarenja. Novije varijacije ciklične primjene kombiniranih preparata obuhvaćaju i shemu uzimanja pripravaka od 28 dana, kada se bez pauze nastavlja sa sljedećom kutijom, uz abrupcijsko krvarenje tijekom prve faze uzimanja hormona.

Na raspologanju stoji veliki broj preparata koji se razlikuju po vrsti estrogena (konjugirani estrogeni, estradiol valerat, estradiol hemihidrat) kao i vrsti gestagena (derivati progesterona i derivati 19-nortestosterona) što stvara velike razlike od preparata do preparata, te obvezuje na strogu individualizaciju liječenja. Preparati se također razlikuju po svojoj formi, te se na tržištu nalaze kao oralni pripravci: dražeje i tablete (Presomen 0,6 comp, Cyclo-Progynova, Climen, Femoston) ili flasteri (Estracomb) ili se povoljna kombinacija individualno određuje prema već postojećim gestagenskim i estrogenskim pripravcima (Fem7 + Utrogestan).

Androgenska terapija: Najznačajniji androgeni (muški spolni hormoni) u žene su testosteron, androstendion, DHEA i DHEAS. Zapravo je jedini aktivni androgen DHT - dihidrotestosteron koji nastaje redukcijom iz testosterona. Testosteron se stvara 25% u jajniku, 25% u nadbubrežnim žlijezdama i 50% na periferiji, konverzijom iz prethodnika testosterona. Prestankom stvaranja estrogena i progesterona u postmenopauzi ne prestaje i stvaranje testosterona u jajniku: u ovo vrijeme se 40% ukupnog testosterona i 20% androstendiona nastavljaju stvarati u jajnicima. Premda se u postmenopauzi stvara više testosterona nego tijekom reprodukcijskog razdoblja, pad SHBG u krvi (transportna bjelančevina za seksualne steroide) razlog je snažnijeg clearance i izlučivanja testosterona.

Najvažniji androgeni nadbubrežne žlijezde DHEA i DHEAS prethodnici su moćnih estrogena i androgena, koji nastaju njihovom konverzijom u perifernim tkivima. Razina ovih hormona u postmenopauzi se također smanjuje. Osim klasičnih učinaka androgena (utjecaj na raspored masnoće, definiciju skeletne muskulture, sekundarne spolne odlike), nije za zanemariti niti učinak u sprječavanju nastanka osteoporoze. Važnost nadbubrežnih žlijezda i produkcije DHEA i DHEAS je od neprocjenjivog značaja u postmenopauzi. DHEA posjeduje bitno psihotropno djelovanje i antagonizira učinke kortizola i stresa. Otuda se pravilnom funkcioniranju nadbubrežne žlijezde u postmenopauzi pridaje izuzetna važnost. Dvije najbitnije stvari su pri tome smanjenje i izbjegavanje stresa, kao i zdrava prehrana.

Ukoliko laboratorijski nalazi pokazuju pad razine DHEA može se pokušati s nadomjestnom terapijom: DHEA se može dobiti u obliku kreme, pilule ili tinkture (magistralni pripravci). Većina žena koristi 5 - 10 mg dva puta na dan. U slučaju kirurške menopauze, kada dolazi do naglog prestanka stvaranja ne samo estrogena i progesterona, već i testosterona iz jajnika uz tipične postmenopauzalne tegobe javljaju se neraspoloženje, gubitak koncentracije, depresija i gubitak libida. U ovim slučajevima indicirane su estrogensko-androgenske kombinacije.

Istina je da je ne treba svakoj ženi preporučiti hormonsko nadomjestno liječenje. Ukoliko žena ne pati od menopauzalnih tegoba, nema urogenitalnu atrofiju, niti je povišen rizik od osteoporoze - nema razloga razmišljati o hormonskoj terapiji. U svim drugim slučajevima potrebno je razmotriti hormonsko nadomjestno liječenje kao jednu od terapijskih mogućnosti. Prije početka liječenja uz ginekološki i opći pregled obavezno je i načiniti mamografiju, te laboratorijske nalaze.

Dr.Vesna Harni
	Literatura: 1. Rudolf K. Hormonsubstitution im Klimakterium. Der Gynäkologe 1996; 29:315-331 2. Lauritzen C. Richtlinien für die Verschreibung von Oestrogenen/Gestagenen in Klimakterium und Postmenopause. Frauenarzt 1997; 4:682-686 3. Breckwoldt M. Hormonsubstitution in der Postmenopause und die Wahl des Gestagens. Editorial. Geb Fra 2000, 6:279 ... ostale reference