Definicija

Gestageni su 21C-steroidni hormoni koji slično progesteronu izazivaju sekrecijsku transformaciju endometrija, omogućuju implantaciju oplođenog jajašca, a kod određenih vrsta su u stanju održavati trudnoću i nakon uklanjanja jajnika. Utječu na motilitet tuba, laktaciju i regulaciju gonadotropinske sekrecije. Izazivaju promjene cervikalne sluzi koje otežavaju ascenziju i koče kapacitaciju spermija. Aktivacija gestagenskih receptora u središnjem živčanom sustavu vodi povišenju tjelesne temperature i sedaciji. Pad razina progesterona vodi tijekom ciklusa nastanku probojnog ili koncem ciklusa nastanku abrupcijskog/prijelomnog krvarenja i odlubljivanju endometrija.

Sinonimi za gestagene su progesteron, progestageni i progestini.

Mehanizam djelovanja

Nakon vezivanja na specifični progesteronski receptor (P-Rp) u citosolu, novonastali kompleks mijenja alosteričku konformaciju. Prostorna struktura nastalog kompleksa je manje ili više pogodna za stupanje u vezu s odgovarajućim mjestima u genomu stanice. Na ovaj način se uloga gestagena snažno podudara s definicijom transkripcijskih faktora (aktivacija procesa transkripcije odgovarajućih gena).

Gestageni posjeduju jaka antagonistička svojstva u odnosu na djelovanja estrogena. I dok estrogeni prije svega djeluju snažno proliferativno, gestageni imaju daleko diferenciraniji učinak. S druge strane gestageni djeluju samo u sinergizmu s estrogenima i njihov učinak se ispoljava samo u prisustvu estrogena.

Antagonizam (antiestrogensko djelovanje) gestagena očituje se u:

• blokiranju estrogen-ovisne proliferacije, tj. estrogen-inducirane mitotičke aktivnosti i time DNA-sinteze. Ovaj učinak se ostvaruje redukcijom broja receptorskih mjesta za vezivanje estradiol-E-Rp kompleksa u staničnoj jezgri. Opisani receptori, tzv. "Tip II receptorska mjesta" su odgovorni za kasne učinke estrogena, prije svega za proliferaciju i sintezu estrogenskih receptora. Kako je produkcija progesteronskih receptora također jedan od kasnih učinaka estrogena u staničnoj jezgri, na ovaj način gestageni preko svog antiestrogenskog učinka ograničavaju i svoju vlastitu djelotvornost i
• indukciji enzima koji metaboliziraju estrogene: osobito 17-ß-dehidrogenaze i estrogen-sulfotransferaze. Pod utjecajem progesterona snažno aktivirana dehidrogenaza prevodi estradiol u estron, što snizuje intracelularnu razinu estradiola. Na taj način se smanjuje i sinteza novih estrogenskih receptora (koju stimulira estradiol). Estron je slabi estrogen i zbog veoma kratkog zadržavanja u staničnoj jezgri praktički nije u stanju inducirati kasne učinke estrogena. Djelovanje dehidrogenaze nadopunjuje estrogen-sulfotransferaza, koja konjugira estron u estronsulfat, koji je biološki inaktivan i brzo se gubi iz stanice.
  

Strukturni uvjeti za vezivanje na progesteronski receptor, a time i gestagensko djelovanje su:

• keto-skupina na C3-atomu,
  
• dvostruka veza između C4-C5 atoma, kao i
  
• bočni lanac s 2C atoma na C17.

Svi gestageni čija struktura odstupa od navedene spadaju u tzv. "pro-drugs", tvari čije se gestagensko djelovanje ispoljava tek preko njihovih metabolita.

Gestagene dijelom u dvije skupine: prirodne i sintetske gestagene.

PRIRODNI GESTAGENI

• PROGESTERON
  
• 17a-hidroksi- PROGESTERON
  
• 20a-dihidro- PROGESTERON
  
• 20ß-dihidro- PROGESTERON

Prirodni progesteron se stvara u corpusu luteum kao i posteljici, a od značaja je i kao intermedijarni metabolit u sintezi ovarijskih i adrenalnih steroida. S izuzetkom funkcije održavanja trudnoće ne razlikuje se u pogledu djelovanja od sintetskih gestagena, pri čemu djelomično postoje značajna razilaženja glede parcijalnih učinaka.

Progesteron se kod oralne primjene tijekom resorpcije u tankom crijevu kao i prvog prolaska kroz jetru ("first pass effect") u najvećoj mjeri razgrađuje, tako da je tek postupkom mikronizacije stvorena oralno djelotvorna forma, pri čemu se radi o dozama od 200 - 400 mg progesterona/dan (prosječna serumska koncentracija).

Progesteron posjeduje aldosteron-antagonistički učinak, dok ostali metabolički efekti nedostaju. Otuda je mikronizirani progesteron veoma povoljan za problematične pacijentice. Progesteron se u serumu veže s oko 17% na globuline koji vezuju kortikosteroide (CBG, transcortin), 80% na albumine, a oko 3% dolazi u slobodnom obliku. Vrijeme poluraspada za a progesteron (t 1/2 alpha) iznosi 6 minuta, dok za ß-progesteron t 1/2 ß iznosi 42 minute.

Nakon oralnog uzimanja 200 mg progesterona maksimalna razina od oko 20 ng/ml se dosiže za 1 - 2 sata i potom vrlo brzo opada, pri čemu postoje velike individualne varijacije. Nakon vaginalne aplikacije 400 mg progesterona se postižu nešto niže vrijednosti nego kod oralne primjene 200 mg, a maksimalne vrijednosti nastupaju nešto kasnije.

SINTETSKI GESTAGENI

Sintetski gestageni su prema svojoj strukturi potomci 17a-OH-i-progesterona ili 19-nortestosterona.

1. DERIVATI 17a-OH-PROGESTERONA: PREGNANI

Derivati 17a-OH-progesterona modificiraju djelovanje estrogena na fiziološki način slično progesteronu i ne posjeduju androgeni niti estrogeni parcijalni učinak. U ovu skupinu gestagena spadaju:

• MEDROKSIPROGESTERONACETAT - MPA
  
• MEGESTEROLACETAT - MGA
  
• MEDROGESTON
  
• CHLORMADINONACETAT - CMA
  
• CIPROTERONACETAT - CPA
  
• HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT
  
• DIDROGESTERON

Derivati 17a-OH-progesterona imaju učinak sličan progesteronskom. Gestageno djelovanje se značajno pojačava supstitucijom klor atomom ili metilnom skupinom na C-6 atomu. Prilikom uobičajenog terapijskog doziranja ne opterećuju ili u neznatnoj mjeri opterećuju hepatički metabolizam. U većini su veoma visoke biološke raspoloživosti, i uglavnom se vezuju na albumin, dok ne pokazuju afinitet za SHBG.

MEDROXIPROGESTERONACETAT (MPA)

MPA je jedan od najsnažnijih oralnih gestagena. Posjeduje antiestrogeni i slabi glukokortikoidni parcijalni učinak. Intestinalna apsorpcija je individualno vrlo različita. MPA je veoma postojan prema enzimskoj razgradnji uslijed CH3 skupine na C-6 atomu i 17alfa-acetoksilne skupine. Maksimalna razina u krvi se postiže 1 - 3 sata nakon oralnog uzimanja, a vrijeme poluraspada iznosi 2.2 - 33 sata. U visokim dozama može djelovati slabo virilizirajuće, te smanjuje produkciju gonadotropina vjerojatno preko androgenskog receptora. Pri doziranju od 100 mg/dan i više dolazi do znakovitog pada razine HDL- i apoprotein-A1 u krvi. U visokim dozama MPA djeluje slično glukokortikoidima. Inhibira osovinu hipofiza-nadbubrežna žlijezda (ACTH), ali istodobno i supstituira tako nastali manjak kortizola. Nije poznat estrogeni parcijalni učinak.

MEGESTEROLACETAT (MGA)

MGA pripada skupini gestagena s najjačim djelovanjem nakon oralne aplikacije. Enzimska razgradnja je još jače zaštićena nego kod MPA na temelju C-6 dvostruko zasićene veze. Posjeduje antiestrogeni, antiandrogeni i slabi glukokortikoidni parcijalni učinak, dok estrogeni i androgeni parcijalni učinak nedostaju. Tek u visokim dozama MGA pokazuje glukokortikoidni i androgeni parcijalni učinak, koji je sličan djelovanju MPA. Terminalno vrijeme poluraspada iznosi 45 sati.

MEDROGESTON

Medrogeston je oralni gestagen koji ne posjeduje androgena, anabolička, estrogena ili glukokortikoidna svojstva. Nakon oralne primjene se relativno brzo i gotovo u potpunosti resorbira (biološka raspoloživost 100%). Maksimalna koncentracija u plazmi se nakon jednokratne primjene dosiže za oko 2.8 sati. U oko 97% se medrogeston u plazmi nalazi u vezanoj formi (albumin). Slobodni udio iznosi oko 3%, i ostaje i kod višekratnog davanja praktički nepromijenjen. Terminalno vrijeme poluraspada iznosi nakon jednokratnog davanja 39 sati i kod višekratnog davanja 62 sata.

CHLORMADINONACETAT (CMA)

CMA se nakon oralnog davanja u potpunosti resorbira (biološka raspoloživost gotovo 100%), a u jetri se sasvim neznatno razgrađuje. Nagomilava se u potkožnom masnom tkivu, koje se ponaša kao svojevrsni depo, odakle se postupno oslobađa. Injicijalno vrijeme poluraspada iznosi 2.4 sata, dok je terminalno vrijeme poluraspada 3.3 dana. Gestageno djelovanje je još jače više pojačano prisustvom klor atoma na C-6. Od kliničkog značenja je antiandrogeni učinak CMA, od kojega su samo jači antiandrogeni učinak ciproteronacetata, drospirenona i dienogesta (20 - 40% antiandrogenskog učinka CPA). Pored toga CMA posjeduje i antiestrogeno djelovanje. Nisu prisutni estrogeni niti androgeni parcijalni učinak.

CIPROTERONACETAT (CPA)

CPA se nakon oralnog davanja resorbira u potpunosti (biološka raspoloživost 100%). Maksimalna djelotvorna razina se dosiže 1-4 sata nakon uzimanja. CPA se nagomilava u masnom tkivu, odakle se postupno oslobađa. Injicijalno vrijeme poluraspada iznosi 2 sata, a terminalno vrijeme poluraspada je 2.5 dana. Kod svakodnevnog uzimanja dolazi do kumulacije tako da se injicijalno vrijeme poluraspada produžuje na 8 sati. Nakon 5-8 dana postiže se ravnoteža između uzimanja i izlučivanja.

Od kliničkog značaja je izrazito antiandrogeno djelovanje CPA. Stoga se ordinira kod hiperseksualiteta i hiperandrogenemije. Djelovanje CPA počiva na kompetitivnoj inhibiciji s endogenim androgenima. CPA posjeduje pored toga gestageno, antigonadotropno i u visokim dozama glukokortikoidna svojstva. Estrogeni parcijalni učinak nedostaje. CPA ne mijenja koncentracije oba važna transportna proteina - SHBG i CBG.

DIDROGESTERON

Didrogesteron je retroprogesteron, čija se struktura razlikuje od progesterona prije svega drugačijom stereokemijom prstena A. Ne posjeduje androgeni učinak, a za razliku od drugih gestagena nema utjecaja na gonadotropnu sekreciju, kao niti na porast bazalne temperature. Nedostatak ovog centralnog učinka objašnjava se stereokemijskom promjenom, pri čemu je zadržana dvostruko zasićena veza između C-4 i C-5 atoma. Posjeduje kratko vrijeme poluraspada tako da unutar 24 sata izluči oko 85% uzete doze.

2. DERIVATI 19-NORTESTOSTERONA

Derivati 19-nortestosterona dijele se u estrane i gonane. Estrani su gestageni s jednom angularnom metilnom skupinom na C-13 atomu zbog čega se nazivaju i 13-metilgonani. Ovdje se ubrajaju noretisteron i srodni derivati.

Gonani su gestageni s jednom angularnom etilnom skupinom na C-13 atomu, otuda i naziv 13-etilgonani, a obuhvaćaju levonorgestrel, desogestrel, gestoden, norgestimat. Pri oralnoj aplikaciji razvijaju snažnije gestageno djelovanje od derivata progesterona.

I dok derivati progesterona tek pri visokim dozama pokazuju slabi androgeni, prije svega antiandrogeni i glukokortikoidni učinak, derivati 19-nortestosterona odlikuju se androgenim i antiestrogenim parcijalnim učinkom, dok glukokortikoidni učinak nedostaje.

Od kliničkog značaja je androgeni učinak, koje se prije svega primjećuje na hepatičkom metabolizmu: ovisno o dozi dolazi do pada razine SHBG, a lipoproteinska raspodjela se pomjera u nepovoljnom pravcu (pad HDL, porast LDL). S druge strane potiskuju testosteron iz veze s SHBG, koji je glavni transportni protein za 19-nortestosteron derivate.

Androgeni parcijalni učinak se u potpunosti gubi kada se dvostruko zasićena veza između C-4 i C-5 premjesti između C-5 i C-10 (noretinodrel). Ovo djelovanje praktički nije prisutno kod modernih gonana (desogestrel, gestoden, norgestimat). Supstitucija metilne skupine na C-13 s etilnom skupinom (gonani) značajno pojačava gestageni učinak.

a) ESTRANI

• NORETISTERON, NORETISTERONACETAT
  
• LINESTRENOL, ETINODIOLACETAT I NORETINODREL
  
• TIBOLON
  
• DIENOGEST

NORETISTERON, NORETISTERONACETAT (NETA)

Noretisteron je najstariji od sintetskih gestagena ("prva generacija"). Podliježe snažnom "first pass effect"-u u jetri, pri čemu se biološka raspoloživost smanjuje na oko 50-70%. Vrijeme poluraspada iznosi 2,5 odnosno 8 sati. Neznatni androgeni parcijalni učinak kod nižih doza (ispod 5 mg) se očituje u lakom pomjeranju lipidne i lipoproteinske raspodjele. Tek pri visokom doziranju i dugotrajnoj primjerni dolazi do klinički relevantnih promjena u raspodjeli lipida (pad HDL) s odgovarajućim kliničkim posljedicama. Ovakove promjene počivaju djelomično na određenom afinitetu noretisterona za androgeni receptor. Ovdje bi svakako i jedan od metabolita noretisterona - 5a-dihidro-noretisteron mogao igrati određenu ulogu.

Noretisteronacetat (NETA) i depo gestagen noretisteron-enantat prelaze nakon kidanja estarske veze u noretisteron, tako da njihova farmakokinetika uvelike odgovara onoj kod noretisterona. Nakon injekcije od 200 mg NETA najveće koncentracije od 8-12 ng/ml se postižu unutar 5-10 dana.

LINESTRENOL, ETINODIOLACETAT I NORETINODREL

Predstavljaju "pro drugs", obzirom da postaju djelotvorni tek nakon prelaska u noretisteron. Transformacija se odvija veoma brzo tijekom resorpcije u tankom crijevu i prvog prolaska kroz jetru. Stoga vezivanje, biološka raspoloživost i farmakokinetika sliče onoj kod noretisterona. U animalnim pokusima je dokazan androgeni i estrogeni parcijalni učinak.

TIBOLON

Tibolon je 7a-metil derivat noretinodrela, te kao i ovaj "pro drug" svoja različita hormonska djelovanja ostvaruje tek preko metabolita. Gestageni i androgeni učinak ostvaruje preko 7a-metil-noretisterona, dok su 3a- i 3ß- hidroksi tibolon odgovorni prije svega za slabije estrogeno djelovanje. Vrijeme poluraspada iznosi 45 sati. U serumu je tibolon kao i metaboliti u vezi s albuminima. Ne posjeduje gluko- niti mineralokortikoidni parcijalni učinak, niti ima proliferacijsko djelovanje na endometrij.

b) GONANI

• LEVONORGESTREL I NORGESTREL
  
• DESOGESTREL
  
• GESTODEN
  
• NORGESTIMAT

LEVONORGESTREL (LNG) I NORGESTREL

Ranije primjenjivani norgestrel predstavlja zapravo mješavinu obaju stereoizomera levonorgestrela - LNG (50%) i dekstronorgestrela - DNG (50%), od kojih DNG nije hormonski aktivan. Otuda je djelovanje norgestrela jednako otprilike polovici doze LNG. Biološka raspoloživost LNG je 85-95%. Vrlo brzo se apsorbira i u oko 25% deponira u masnom tkivu. Ne podliježe bitnijem "first-pass effect"-u u jetri. Najviše vrijednosti LNG se nalaze u krvi nakon 1-2 sata, pri čemu vrijeme poluraspada iznosi 90 minuta (t 1/2 a) odnosno 21 sat (t 1/2 ß). LNG se snažno vezuje na SHBG i potiskuje djelomično testosteron čija slobodna, biološki aktivna koncentracija raste. Kao posljedica ovoga mogu nastupiti znaci slabijeg androgeniziranja. Ukoliko se LNG uzima zajedno s estrogenom, dolazi do kumulacije levonorgestrela uslijed porasta SHBG koncentracije (estrogeni učinak). Ukoliko se LNG primjenjuje samostalno ovaj ostaje pak konstantan.

Levonorgestrel podliježe u početnoj fazi sulfokonjugaciji, a u kasnijoj fazi glukuronizaciji. Jedna trećina je u obliku glukuronida, a jedna četvrtina u obliku sulfata. LNG posjeduje veoma snažno gestageno i antiestrogeno, te relativno slabo androgeno djelovanje. LNG ne pokazuje gluko-, mineralo- niti antimineralokortikoidni parcijalni učinak.

DESOGESTREL

Desogestrel pripada također skupini "pro-drugs". Nakon oralne aplikacije dijelom pri apsorpciji u tankom crijevu, dijelom pri prvom prolazu kroz jetru brzo prelazi u djelotvorni oblik 3-keto-desogestrel. Biološka raspoloživost iznosi oko 76%. Serumska razina 3-keto-desogestrela je na isti način kao i razina levonorgestrela uvjetovana snažnim vezivanjem na SHBG. Injicijalno vrijeme poluraspada iznosi 1,6 sati, dok je terminalno vrijeme poluraspada 16 sati. Minimalno androgensko parcijalno djelovanje nastupa tek pri dozama koje su 3-10 puta veće od doze koja izaziva gestageni učinak. U kombinaciji s estrogenom ovaj minimalni androgeni učinak ne dolazi do izražaja. Desogestrel ne posjeduje kortikoidni niti antikortikoidni parcijalni učinak, dok je antiestrogeno djelovanje je veoma slabo.

GESTODEN

Gestoden posjeduje najsnažnije gestagensko djelovanje među do sada otkrivenim gestagenima. Nije "pro-drug", a nakon oralnog davanja resorbira se u potpunosti. Ovaj snažni gestageni učinak je pojačan dodatnom dvostruko zasićenom vezom između C-15 i C-16 atoma. Biološka raspoloživost je nakon oralne aplikacije gotovo 100%. Maksimalnu razinu u plazmi u prosjeku dosiže nakon 1-2 sata. Vrijeme poluraspada iznosi 1,5 i 18 sati. U serumu se s visokim afinitetom vezuje na SHBG. Iako posjeduje afinitet prema androgenom, glukokortikoidnom i aldosteronskom receptoru, parcijalni androgeni, glukokortikoidni i antimineralokortikoidnoi učinak su pri uobičajenom doziranju bez kliničkog značenja.

NORGESTIMAT

Norgestimat spada također u "pro-drugs", a stvarno djelotvorna supstanca - levonorgestrel nastaje intermedijarnim metabolizmom preko LNG-17ß-acetata, kao i LNG-3-oksi oblika. Sam norgestimat kao i njegovi intermedijarni metaboliti imaju veoma slab afinitet prema progesteronskom receptoru. Maksimalnu razinu u serumu nakon oralnog davanja dosiže nakon 1-2 sata. Terminalno vrijeme poluraspada iznosi 44-57 sati. Kao i LNG posjeduje (veoma slabi) antiestrogeni učinak i slabi androgeni parcijalni učinak, dok ne posjeduje estrogeno niti antiandrogeno djelovanje. Razina levonorgestrela koja se postiže nakon uzimanja norgestimata je u poređenju s uzimanjem LNG daleko niža, pa tako i kombinacija etinilestradiola i norgestimata pokazuje u daleko manjem stupnju androgeni parcijalni učinak.

3. DERIVATI 19-NORPROGESTERONA - NORPREGNANI

Derivati 19-norprogesterona označeni su i pojmom "čisti" gestageni, jer se gotovo isključivo vežu za progesteronski receptor i ispoljavaju snažno gestageno djelovanje, dok nemaju estrogeni, androgeni niti glukokortikoidni parcijalni učinak. Predstavljaju prijelaz između estrana i gonana, a nastaju izdvajanjem C-19 metilne skupine iz molekule progesterona. Premda su sitnetizirani 80.-ih godina prošlog stoljeća nazivaju se "novi gestageni". U ovu skupinu se ubrajaju:

• DIENOGEST
  
• TRIMEGESTON
  
• NOMEGESTROLACETAT
  
• NESTORON

DIENOGEST

Dienogest je jedini gestagen koji je strukturalno sličan skupini derivata 19-nortestosterona, a koji posjeduje antiandrogeni učinak. Također je jedini od derivata noretisterona koji umjesto etilne skupine na C-17 ima cijanometilnu skupinu, te je između C-9 i C-10 dvostruko zasićena veza. Izvrsne je biološke raspoloživosti (96,2%), a maksimalnu razinu u serumu dosiže pri oralnoj primjeni nakon 1-2 sata. Terminalno vrijeme poluraspada je relativno kratko i iznosi oko 11 sati. Prednost ovako niskog vremena poluraspada se ogleda u tome što se dienogest ne akumulira. S druge strane to je razlog većih oscilacija u serumskoj razini dienogesta kod 24-satnog intervala primjene.

Dienogest se vezuje za androgeni receptor, ali pri tome ispoljava antiandrogensko djelovanja koje u pokusima na životinjama odgovara približno 40% antiandrogenskog djelovanja CPA. Ovaj antiandrogenski učinak je istodobno snažniji od antiandrogenskog učinka CMA. Dienogest ne posjeduje antiestrogeni niti estrogeni parcijalni učinak, i ne vezuje se na SHBG i CBG.

Promjene u metabolizmu lipida pod utjecajem oralnih kontraceptiva koji sadrže dienogest su daleko poželjnije u odnosu na promjene pod utjecajem kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel, što se temelji prije svega na razlici u androgenom parcijalnom učinku ova dva gestagena.

TRIMEGESTON (TMG)

Trimegeston (TMG) se razlikuje od promegestona prisustvom hidroksilne skupine na krajnjem ugljikovom atomu bočnog lanca (C-17). Dvostruko je potentniji od nestorona, dok je u testu inhibicije ovulacije njegova aktivnost sličnija aktivnosti medroksiprogesteronacetat (MPA). U animalnim pokusima je utjecaj na decidualizaciju i ovulaciju sličan utjecaju MPA dok je antiestrogeni učinak pet puta snažniji od učinka MPA.

Relativni afinitet vezivanja za progesteronski receptor iznosi 588, što je deset puta više u donosu na afinitet vezivanja na mineralokortikoidni receptor. TMG pokazuje i slabije antiandrogeni te antimineralokotikoidni parcijalni učinak.

TMG se vezuje za humani progesteronski receptor snažnije od medroksiprogesteronacetata, noretisterona ili levonorgestrela. Suprotno tomu, TMG posjeduje slabi afinitet za androgeni, glukokortikoidni i mineralokortikoidni receptor, te nemjerljivi afinitet za estrogeni receptor. Sveukupni profil TMG je kvalitativno veoma sličan profilu progesterona. U slučaju kronične primjene antagonizira učinak estradiola na uterus, ali ne antagonizira zaštitni učinak estradiola na koštani metabolizam.

Premda je trimegeston jedan od najmoćnijih gestagena nove generacije, do danas nije našao primjenu kao kontraceptiv. Preliminarna ispitivanja ukazuju na moguću transdermalnu primjenu TMG, no međutim do sada nisu objavljena klinička ispitivanja.

NOMEGESTROLACETAT (NOMAc)

Nomegestrolacetat nastaje formiranjem dvostruko zasićene veze između C-6 i C-7 na hydroxyprogesteronskom skeletu i uklanjanjem metilne skupine na C-19. Ove strukturne promjene omogućuju snažniji progesteronski učinak NOMAc-a u odnosu na medroksiprogesteronacetata.

NOMAc posjeduje parcijalni antiandrogeni učinak koji je 20 puta slabiji u odnosu na ciproteronacetat. Nije nađen parcijalni androgeni učinak. Niže doze nomgesterolacetata su korištene u izradi kontraceptivnih implantata s trajnošću od godinu dana. Novija ispitivanja najavljuju testiranje kombiniranih kontraceptivnih pilula koje bi sadržavale nomegestrolacetat i etinilestradiol.

NESTORON (NES)

Jedan od najpotentnijih progestogena je nestoron - NES (16-methylen-17alpha-acetoxy- 19-norpregn-4-ene-3, 20-dione), jedan od derivata 19-norprogesterona.  Supstitucija metilnom skupinom na C-19 i C16 dodatno povećava vezivanje na progesteronski receptor, čime se snažno pojačava progesteronsko djelovanje nestorona.

NES nije aktivan nakon oralne primjene, ali je učinkovit primjenjuje li se kontinuirano putem implantata, vaginalnog prstena ili transdermalnog sistema. U slučaju supkutane primjene NES pokazuje 100 puta snažnije djelovanje u odnosu na peroralnu primjenu. Ovaj progestagen je proučavan isključivo u kontraceptivne svrhe.

NES se, slično progesteronu, ne vezuje za SHBG, a vrijeme poluživota je kraće i clearance brži u odnosu na gestagene koji se vezuju na SHBG. Bioraspoloživost nakon oralne primjene iznosi svega 10%, a daleko sporija eliminacija se bilježi ukoliko se primjenjuje subdermalno kao nestoron implantat. Odsustvo vezivanja na SHBG, kao i veliki volumen distribucije su sukladni sa snažnim afinitetom za progesteronski receptor i nakupljanje u ekstravaskularnom prostoru. Slobodna frakcija nestorona i drugih progestina, kao što su progesteron, drospirenon i dienogest koji se ne vezuju za SHBG, trebala bi biti veća u odnosu na većinu progestina derivata testosterona koji se vezuju za SHBG.

Standarni in vivo bioeseji ukazuju da je nestoron jedan od najsnažnijih progestina glede gestagenog i antiovulacijskog učinka, pri čemu je nestoron 10 puta učinkovitiji u odnosu na levonorgestrel i 100 puta učinkovitiji u odnosu na progesteron.

Nestoron ne posjeduju parcijalni androgeni niti antiandrogeni učinak u dozi od 20 mg/kg/dan, što daleko premašuje dozu potrebnu za učinkovitu kontracepciju kod ljudi. Parcijalni estrogeni učinak, je u usporedbi s levonorgestrelom statistički znakovito veći u slučaju primjene levonorgestrela, ali ne i nestorona. Antiestrogeni učinak nestorona je veći u odnosu na desogestrel i levonorgestrel. Parcijalni glukokortikoidni učinak nestorona odgovoran je za neke od njegovih neželjenih učinaka.

Između svih progestagena testiranih u okviru transdermalne hormonske terapije, nestoron i trimegeston predstavljaju najpogodnije komponente; ubrajaju se u najpotentnije gestagene i moguće je primjenjivati ih u vrlo niskim dozama.

Dr.Vesna Harni

Literatura: 1.Runnebaum B, Rabe T. Gynäkologische Endokrinologie. Band 1; Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, 1994; 1-149 i 513-667. 2. Lauritzen C. Richtlinien für die Verschreibung von Oestrogenen/Gestagenen in Klimakterium und Postmenopause. Frauenarzt 1997; 4:682-686 3. Beller F.K. Brevier der Menopausenbehandlung, Berufsverband der Frauenärzte e.V. pro service&verlag, 1998. ... ostale reference