Pojavnost raka dojke oscilira i više nego pet puta u različitim zemljama svijeta. Potomci migrantica, koje dolaze iz zemalja s niskom stopom raka dojke, stječu već nakon treće generacije višestruko povišeni rizik za nastanak raka dojke koji odgovara novoj zemlji. Ovo nesumnjivo upućuje na utjecaj ekoloških čimbenika i stila življenja na etiologiju raka dojke. Udio genetskog opterećenja, kao i točan udio ekoloških čimbenika je u većini slučajeva raka dojke veoma teško ustanoviti. Sigurni genetski, odnosno reprodukcijski rizični čimbenici su nasljedna mutacija tumorskog supresorskog gena BRCA1 i BRCA2 (oko 5% svih pacijentica s karcinomom dojke), srodnici prvog reda s rakom dojke, osobito prije 40. godine života, starost prilikom prve menstruacije kao i u vrijeme nastupanja menopauze, ukupno trajanje reprodukcijskog perioda, starost kod prve i broj iznešenih trudnoća, kao i pretilost u postmenopauzi. Najsigurniji rizični čimbenik kod sporadičnog raka dojke je duljina ekspozicije prema endogenim estrogenima tijekom života, odnosno prosječna razina koncentracije estrogena i broj menstruacijskih ciklusa tijekom života. Ekološki čimbenici moduliraju rizik nastanka raka dojke širom svijeta za faktor 5 do 10.

Najznačniji ekološki čimbenik, koji utječe na nastanak raka dojke - kako protektivnog, tako i visoko rizičnog karaktera je prehrana. Pri tome bitnu ulogu igraju ukupan energetski unos, tjelesna aktivnost, dodatak antioksidativnih tvari, kao i fitoestrogena prehrani. Daleko manji značaj, kao i nestalan utjecaj na nastanak raka dojke ima izloženost halogeniranim ugljikovodicima (klor-organski pesticidi kao DDT i njegovi metaboliti, dioksini i sl.). Utjecaj pušenja na nastanak raka dojke je u studijama oprečan i nestalan.

Alkohol je dobro potvrđen rizik u nastanku raka dojke. Eksperimentalno pojačava staničnu proliferaciju, kao i broj estrogenskih receptora (ER alpha) u tumorskim stanicama, pa je pretpostavljeni mehanizam djelovanja porast razine endogenih estrogena. Uporedo s manjkom folne kiseline, unos alkohola već od < / = 4 g na dan povisuje rizik nastanka raka dojke za 33% i unos alkohola > 4 g na dan za gotovo 60%. Alkohol povisuje rizik nastanka raka dojke osobito u kombinaciji s hormonskom estrogenskom terapijom, pri čemu glavnu ulogu igra značajno povišenje razine estrogena.

Kada su u pitanju proteini, ne postoje podaci koji bi govorili da proteini sami, osim u sklopu hiperkalorijskog prekomjernog unosa hrane predstavljaju rizični čimbenik u nastanku raka dojke. Suprotno tome, ispitivanja pokazuju da prilikom pečenja, roštiljanja i kuhanja proteinskih namirnica, osobito na temperaturama iznad 180° C, u ovisnosti od proteinskog sastava, visine temperature i trajanja procesa pripremanja hrane nastaju visoko kancerogeni heterociklični amini (MelQ, IQ, PhIP) koji relativno specifično povisuju rizik nastanka raka dojke, prostate i debelog crijeva. Rezultati studija govore o znakovitoj korelaciji između koncentracije heterocikličnih amina, konzumiranja mesa i rizika ovih oboljenja. Osobiti značaj heterocikličnih amina u etiologija raka dojke nalazi se u homozigotnih nositeljica His/His alela na poziciji 213 enzima sulfotransferaze 1A.

Uloga masti u smislu rizičnog čimbenika u nastanku raka dojke se oprečno diskutira. U velikim internacionalnim epidemiološkim studijama nađen je znakovit i stalan odnos između uporabe zasićenih masti i pojavnosti raka dojke. Nasuprot tome, rezultati prospektivne kohortne studije provedene u zapadnim zemljama ne pokazuju povišeni rizik nastanka raka dojke u zapadnjakinja srednje životne dobi. Pri tome nije isključeno da prekomjeran energetski unos u vrijeme djetinjstva i adolescencije može biti povezan s povišenim rizikom nastanka raka dojke. Osim toga, prekomjeran unos kalorija u djetinjstvu potiče raniju produkciju estrogena i raniju pojavu prve menstruacije, što predstavlja siguran rizični čimbenik. U usporedbi s javljanjem prve menstruacije u dobi od 15 godina, svaka godina prijevremene pojave menarche povisuje rizik nastanka raka dojke za 20%. Osim toga tjelesna težina jedne žene (prehrana, manje kretanja, čimbenici rasta) pozitivno korelira s rizikom nastanka raka dojke.

Uloga pojedinih masnih kiselina je također tema intenzivnih znanstvenih istraživanja. Naše sadašnje spoznaje govore u prilog tomu da je unos nezasićenih masnih kiselina iz maslinovog ulja u kombinaciji s prehranom bogatom povrćem i voćem (mediteranska dijeta) - usprkos povišenom unosu masnoće, povezana s niskim rizikom nastanka raka dojke. Tako rizik nastanka raka dojke opada za nekih 2% kod substitucije zasićenih masnih kiselina s mono-nezasićenim masnim kiselinama, i čak 13% kod zamjene zasićenih masnih kiselina s polinezasićenim masnim kiselinama. Izgleda da premenopauzalno povišeni Body-Mass-Index (BMI) djeluje više zaštitno, dok je povišeni BMI u postmenopauzalnom razdoblju života, zbog pojačane aromatizacije androgena u estrogene u masnom tkivu, povezan s povišenim rizikom nastanka raka dojke. Za svakih 5 kilograma dobivenih u postmenopauzi rizik nastanka raka dojke raste za 17%.

Znakoviti rezultati epidemioloških studija upućuju da je smanjeni unos povrća povezan s povišenim rizikom nastanka raka dojke. Mnogobrojne studije pokazuju da niz "sekundarnih biljnih tvari" - fitokemikalija (phytochemicals) ispoljava zaštitni učinak u nastanku raka dojke. Nizak sadržaj karotenoida, kao i folne kiseline u prehrani siguran je rizični čimbenik u nastanaku raka dojke. Povišeni unos glukozinolata, kao i fitoestrogena (lignani, izoflavonoidi) potiče aktivnost detoksificirajućih Phase I-I-Enzyme ispoljavajući svoj zaštitni učinak.

Vrlo je moguće da je obavljanje pojedinih zanimanja skopčano s povišenim rizikom nastanka raka dojke. Pregled 115 studija pokazuje povišeni rizik od nastanka raka dojke u žena u farmaceutskoj industriji, kao i kod kozmetičkih zanimanja. Noćni rad, odnosno noćna smjena izgleda da također povisuje rizik nastanka raka dojke. Nasuprot tomu zanimanja s značajnijom tjelesnom aktivnošću su nasuprot sjedećim zanimanjima povezana s nižim rizikom nastanka ove bolesti.

Jedan od najznačajnih čimbenika u nastanka raka dojke je duljina izloženosti žljezdanog epitela dojke i tkiva koje ga okružuje estrogenima. Egzogene tvari, koji na staničnoj razini ispoljavaju estrogensko djelovanje označavaju se kao ksenoestrogeni. U ovu skupinu ubrajamo različite pesticide.

Pesticidi, kao što su klorirani spojevi ugljikovodika, ostvaruju u interakciji s hormonskim receptorima djelovanja slična hormonskim. Mnoge od ovih tvari posjeduju ne samo estrogensko, već i antiestrogensko djelovanje, i mogu djelovati na različitim mjestima u hormonskoj regulaciji. Osim toga imaju izravno štetno djelovanje na DNA. Na ovaj način djeluju poliklorirani bifenili (PCB) i DDT - kao agonisti na estrogenskom receptoru. Osim toga je PCB u stanju razviti tkivno-specifično antiestrogensko djelovanje. DDE (metabolitski produkt razgradnje DDT) ostvaruje antiandrogeno djelovanje izravnom interakcijom s androgenim receptorom. U procjeni kakav utjecaj ove tvari imaju na nastanak raka dojke, mora se uzeti u obzir da li i na koji način ove tvari utječu na ukupni estrogenskii učinak u određenoj životnoj dobi.

U tkivu dojke, odnosno u iscjedku iz dojki kod pacijentica s rakom dojke, u pojedinim studijama pronađene su statistički znakovito više koncentracije DDT, DDE, HCB i nekih PCB u odnosu na kontrolnu skupinu pacijentica. Na osnovu djelovanja ovih tvari - koje je slično estrogenskom djelovanju, diskutira se porast pojavnosti raka dojke. Novije studije ipak govore više u prilog tomu, da je ovaj utjecaj od sekundarnog značaja u tumorskoj genezi. Glavni put unosa ksenoestrogena je prehrana. Prosječna prehrana u zapadnim industrijskim zemljama sadrži daleko više prirodnih ksenoestrogena i ksenoantiestrogena, nego onih industrijskog podrijetla. Procjenjuje se da udio industrijskih ksenoestrogena čini otprilike 0,00000125% udjela prirodnih estrogena u svakodnevnoj prehrani. Stavovi znanstvenika se u pogledu utjecaja ksenoestrogena na nastanak raka dojke razilaze, a većina se slaže da pesticidi s estrogenskim djelovanjem unešeni prehrambenim putem ne igraju odlučujuću ulogu u ukupnoj estrogenskoj ekspozicije kod jedne žene i stoga veoma malo utiču na nastanak raka dojke. Svakako je za naglasiti nedostatak dosadašnjih studija: niti je proučavana ekspozicija pesticidima za vrijeme kritičnog perioda razvitka dojke (djetinjstvo, pubertet), niti ukupna kumulacija pesticida tijekom života.

Općenito, svaka vrsta jonizirajućeg zračenja može izazvati rast tumora u tkivu osjetljivom na jonizirajuće zračenje. Rak dojke spada u one forme raka, kod kojih zvanično postoji rizik indukcije djelovanjem jonizirajućeg zračenja. Pri tome najznačajniji čimbenici nastanka bolesti su starost prilikom ekspozicije i rađanje. Jonizirajuće zračenje je kod žena koje nisu rodile, starosne dobi ispod 19 godina siguran rizični čimbenik u nastanku raka dojke, dok ovaj učinak izostaje kod osoba koje su već jednom rodile ili dojile. Nakon 40. godine života, rizik nastanka raka dojke uslijed djelovanja jonizirajućeg zračenja postaje veoma nizak.

Epidemiološke studije koje su istraživale utjecaj pušenja na nastanak raka dojke nisu dale jednoznačne rezultate. Tako se u različitim studijama diskutiraju obrnuta, nikakova i pozitivna korelacija u odnosu na rizik nastanka raka dojke. Pušenje je povezano s prijevremenim nastupanjem menopauze, smanjenom pojavnošću endometrioze, raka sluznice maternice i mioma. Ovi nalazi su sukladni niskim razinama estrogena kod žena koje puše u odnosu na nepušačice. Američke i kanadske studije pokazuju da odlučujuću ulogu igra životna faza u kojoj žena počinje pušiti. Rizik nastanka raka dojke je povišen kod žena koje su započele pušiti prije 16. godine života. Ovi rezultati upućuju na toksičke učinke koji se odigravaju na razini staničnog genoma u vrlo osjetljivoj, aktivnoj fazi dijeljenja stanica tijekom procesa rasta i razvitka dojke.

U okviru mogućih zaštitnih čimbenika u nastanku raka dojke diskutiraju se uloga vitamina C, vitamina A i karotenoida, zelja i kupusa, te biljnih namirnica bogatih vlaknima, kao i nezasićenih masnih kiselina, osobito u sastavu maslinovog ulja. Studija švicarskih znanstvenika o ulozi mikroelemenata i vitamina u prehrani na rizik nastanka raka dojke ukazuje na drastično i značajno smanjenje ovog rizika od čak 80% kod prehrane bogate vitaminom C, a američke kolege također potvrđuju nalaze inverznog odnosa između unosa vitamina C i raka dojke. Meta analiza daljnjih 9 studija ukazuje da je zaštitni učinak vitamina C na nastanka raka dojke za očekivati već u dozi od 300 mg/dan.

Vitamin A, kao i provitamini: beta-karoten i karotenoidi snižavaju rizik nastanka raka dojke. Rizik nastanka raka dojke se gotovo dvostruko povisuje kod prehrane siromašne karotenoidima. Namirnice bogate vitaminom A su jetra, iznutrice, jaja, maslac, punomasno mlijeko. Namirnice bogate karotenoidima su krumpir, mrkva, dinja, špinat, breskve i kajsije.

Derivati indol-3-karbinola i različite fitokemikalije koje se prije svega nalaze u različitim vrstama kupusa i zelja, posjeduju također zaštitni učinak protiv raka dojke. Mogući mehanizam djelovanja je promjena metabolizma estrogena, pri čemu raste produkcija 2-OH estradiola u odnosu na 4-OH i 16-alfa-OH-estradiol. U ovu grupu namirnica ubrajaju se: brokoli, kelj, bijeli i crveni kupus.

Povišeni unos namirnica bogatih vlaknima s udjelom od najmanje 20 g/dan, smanjuje rizik nastanka raka dojke. Pretpostavljeni mehanizam djelovanja je smanjenje crijevne reapsorpcije estrogena (enterohepatička recirkulacija) putem biljnih vlakana. Pri tome, sve vrste namirnica bogate vlaknima nemaju jednak zaštitni učinak. Zeleno povrće kao i žitarice imaju najjači zaštitni učinak, dok je korjenasto povrće prije povezano s čak lagano povišenim rizikom za nastanak raka dojke. Namirnice koje se preporučuju su: pšenične klice, ražev kruh, zobene pahuljice, bijeli grah.

Studije iz Španjolske i Grčke pokazuju da porastom udjela maslinovog ulja u prehrani opada rizik oboljevanja od raka dojke. Nije jasno da li se ova zasluga pripisuje nezasićenim masnim kiselinama iz maslinovog ulja ili kompleksnom djelovanju koje obuhvaća snaženje funkcije žučnjaka, snižavanje egzokrine sekrecije pankreasa kao i sekrecijske funkcije želuca. Diskutiraju se i mehanizmi koji obuhvataju modifikaciju produkcije inflamatornih citokina.

U razmatranja nastanka sporadičnih (ne-nasljednih) formi raka dojke, koje čine 90 - 95% svih slučajeva oboljenja znakovitu ulogu igraju:

• visok unos kalorija (šećeri, masnoće, proteini) tijekom dijetinjstva uz nizak utrošak energije, što vodi ubrzanom rastu, pretilosti tijekom djetinjstva i adolescencije, i ranoj pojavi prve menstruacije;
  
• uporaba alkohola;
  
• nizak sadržaj povrća i biljnih vlakana u prehrani;
  
• izloženost jonizirajućem zračenju prije 40. godine života;
  
• pušenje prije 16. godine starosti i
  
• najznačajniji biološki čimbenik u nastanku raka dojke je sigurno trajanje ekspozicije endogenim i egzogenim estrogenima tijekom života.

Kao mogući zaštitni čimbenici diskutiraju se vitamin C i A, karotenoidi, povrće kao što je zelje i kupus, te biljne namirnice bogate vlaknima, kao i nezasićene masne kiseline iz maslinovog ulja.

Dr.Vesna Harni

Literatura: 1. Adzersen KH, Eustachi A, Gerhard I. NATUM. Stellungnahme zu Umwelt, Ernährung und Brustkrebs. Frauenarzt 1999; 10:1233-1239 2. Levi F, Paache C, Lucchini F et al. Dietary intake of selected micronutrients and breast cancer risk. Int J Cancer 2001; 91 (29): 260-263 3. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factores. Maturitas 2001; 38 (19): 103-113 ... ostale reference