U nastanku ateroskleroze sudjeluju mnogi čimbenici. To su hipertenzija, šećerna bolest, stres, pušenje, pretilost, a danas je sigurno najvažniji čimbenik hiperkolesterolemija, odnosno povećana koncentracija lipoproteina male gustoće (engl. low density lipoprotein - LDL) u krvi. Rezultati novijih studija pokazuju međutim, kako glavni "krivac" za koronarnu bolest srca i glavni aterogen nije LDL u svom nativnom obliku, već njegov oksidirani oblik. Ovaj jednostavni model razvoja ateroskleroze, poznat i pod nazivom hipoteza o oksidaciji lipoproteina, temelji se na brojnim eksperimentalnim i epidemiološkim podacima sakupljenim tijekom posljednjih dvadesetak godina. Prema tim podacima oksidirani LDL uvjerljivo je povezan s razvojem ateroskleroze i kardiovaskularne bolesti.

Oksidacija LDL-a u oblik s aterogenim svojstvima nastaje prilikom njihova ulaska u subendotelni prostor arterije, gdje se oksidiraju s pomoću oksidansa (najčešće slobodni radikali kisika) koje proizvode lokalni makrofagi, endotelne stanice ili enzimi. Minimalno oksidirani LDL i citokini potiču vezivanje adhezijskih molekula na membrane stanica, a potiču i same endotelne stanice na lučenje kemotaktičnih proteina koji potiču migraciju monocita u subendotelni prostor i njihovu diferencijaciju u makrofage. Oksidirani LDL imaju drukčija svojstva od LDL-a. Oni nisu samo kemotaktični za monocite, nego su citotoksični i imunogeni.

Oksidirani LDL također su direktno toksični za endotel krvne žile i glatke mišićne stanice medije, uzrokujući oslobađanje oksidacijskih lizozomalnih enzima unutar intime krvne žile. Nazočnost kolesterola iz LDL-a u intimi istodobno potiče sintezu kolagena, elastina i mukopolisaharida u glatkim mišićnim stanicama, nastanak ateroskleozne nakupine ili ateroma, zadebljanje intime te suženi promjer arterije. Završna događanja u razvoju ateroskleroze su adhezija i agregacija trombocita, nastanak tromboze te klinička slika infarkta. Aterosklerotske promjene krvnih žila uzrokuju i poremećaji na razini dušikovog oksida, koji također posreduje u vazodilataciji endotela krvne žile, a osobito su važni u kliničkim stanjima poput dijabetesa i hipertenzije.

Postoje brojna znanstvena istraživanja usmjerena na ispitivanje učinkovitosti i mehanizma djelovanja endogenih antioksidansa u protekciji lipida humane plazme i LDL od lipidne peroksidacije te oksidativne i aterogene preinake. U nizu studija, u kojima je ispitano djelovanje antioksidacijskog obrambenog sustava na molekule LDL i ostale lipide humane plazme dokazano je da prvu obrambenu liniju čini hidrosolubilni vitamin C, koji učinkovitom zaštitom LDL kolesterola od oksidacije usporava razvoj ateroskleoze. Vitamin C je vrlo jaki reducens, čiji su antioksidacijski učinci dokazani in vitro i in vivo. Prema rezultatima pokusa in vitro, peroksidacija lipida započinje u trenutku kada u plazmi, u prisutnosti nekog oksidansa, sva raspoloživa količina vitamina C prijeđe iz reduciranog u oksidirani oblik. Vitamin C može spriječiti ne samo peroksidaciju lipida koju izazivaju hidroksilni radikali, nego i neki drugi patofiziološki čimbenici oksidativnog stresa, kao što su aktivirani neutrofili, dim cigarete ili ksantin/ksantin oksidaza sustav.

Vitamin C može djelovati antioksidacijski i kao koantioksidans. Naime, dokazano je kako vitamin C sudjeluje u procesu obnove vitamina E, tj. u njegovom prevođenju iz oksidiranog u reducirani oblik. To je potencijalno vrlo važna uloga vitamina C, budući da su neki pokusi in vitro pokazali da alfa-tokoferol u odsutnosti vitamina C može djelovati kao prooksidans. Značaj ove interakcije između vitamina C i E in vivo nije jasan. Vitamin C sudjeluje i u obnovi urata, glutationa i beta karotena iz njihovih odgovarajućih oksidiranih oblika. Najviše konkretnih rezultata o učinkovitosti vitamina C kao antioksidansa u čovjeka skupljeno je u onim pokusima u kojima su antioksidansi kao suplementi korišteni zajedno sa specifičnim biološkim biljezima. Biološki biljezi poslužili su za dokazivanje oksidativnog oštećenja lipida, DNK i proteina.

Drugi vitamin koji pokazuje snažne antioksidacijske učinke svakako je vitamin E. To je najobilnije zastupljeni liposolubilni antioksidans u LDL. Broj molekula vitamina E u odnosu na jednu molekulu LDL je 6 - 8 prema 1, dok su ostali antioksidansi prisutni u omjeru manjem od 1 na 1 molekulu LDL. Neki istraživači smatraju kako vitamin E nije samo najobilniji nego i najvažniji liposolubilni antioksidans i upravo tom vitaminu pripada najvažnija uloga u protekciji staničnih membrana od oksidativnog stresa.

Rezultati istraživanja in vitro pokazuju da je vitamin E smješten u membranama i lipoproteinima, gdje može prekinuti lančanu reakciju oksidacije LDL potaknutu slobodnim radikalima i protektivno djelovati na membrane stanica. Tako dugo dok je u LDL prisutan vitamin E ne dolazi do oksidacijskog oštećenja LDL. Ukoliko postoji nedostatak vitamina E, ranije započeti procesi oksidacije lipida i oštećenja endotela se dalje nastavljaju. Spomenuti procesi potencirani su pojačanom aktivnošću imiunološkog sustava vlastitog organizma i stvaranjem protutijela protiv oksidiranih LDL, a visoke vrijednosti tih antitijela značajni su neovisni čimbenici rizika za infarkt miokarda.

Drugi pokusi in vitro pokazali su da vitamin E također smanjuje adheziju i agregaciju trombocita, mehanizmom djelovanja koji je različit od nesteroidalnih protuupalnih antireumatika (aspirin). Pretpostavlja se da vitamin E smanjuje na trombocitima razvoj dugačkih, tankih pseudopodija prisutnih tijekom njihovog prijanjanja na površinu, te da trombociti bogati vitaminom E stvaraju samo kratke pseudopodije, koji onemogućuju taj proces.

Beta-karoten je antioksidans koji u molekulama LDL ulazi u obrambene antioksidacijske reakcije tek nakon što se iscrpe sve raspoložive količine vitamina E. Vrlo je učinkovit gasilac slobodnog kisikovog radikala, a može inhibirati i peroksidaciju lipida. Prema rezultatima pokusa in vitro, beta-karoten je učinkovit "hvatač" slobodnih radikala samo pri niskom tlaku kisika. U usporedbi s vitaminom E beta-karoten je slabi antioksidans, a u humanim LDL prisutan je u koncentraciji koja iznos svega 1/20 koncentracija vitamina E.

Epidemiološke studije povezuju niske plazmatske vrijednosti antioksidansa (ili njihov mali unos hranom) s ishemičnim bolestima srca. Oštećeni antioksidantni status dokazan je i u bolesnika s dijabetesom i hipertenzijom. Prema podacima u literaturi postoje rezultati brojnih studija koji pružaju dokaze o protektivnim učincima pojedinih antioksidansa. Isto tako, postoje rezultati i drugih pokusa koji se kritički i sumnjičavo odnose prema njihovom bilo kakvom protektivnom učinku.

Doc. Dr.sc. Vlasta Bradamante
spec. kliničke farmakologije
M.Medić-Šarić, I.Buhač, V.Bradamante."Vitamini i minerali, istine i predrasude", F.Hoffmann-La Roche, Zagreb 2000, 298-311.

Literatura: 1. Diatz MN, Frei B, Vita JA, Keaney JF. Antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med 1997; 337: 408-416 2. The heart outcomes prevention evaluation study investifators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 154-160 3. Stampfer MJ, Rimm EB. Epidemiologic evidence for vitamin E in prevention of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1365S-1369S ... ostale reference