Osovina hipotalamus - hipofiza - kora nadbubrežne žlijezde zajedno sa simpatičkim sustavom povezuje centralni živčani sustav i periferiju tijela. Središnje mjesto osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde nalazi se u neuronima paravaentrikularne jezgre hipotalamusa. Ovi neuroni luče hormon koji oslobađa kortikotropin, engl. corticotropin releasing hormon (CRH), te neurone koji luče arginin-vazopresin (AVP). Noradrenergični neuroni se nalaze u locus ceruleusu jezgri produžene moždine. Jedan i drugi centar su povezani, posjeduju osnovnu dnevnu aktivnosti i zajedno s perifernim produktima (hormonima) reagiraju u stresu, pa su poznati još i pod imenom stresni sustav. Lučenje kortizola je konačni produkt i izraz aktivnosti osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde. Mehanizam povratne sprege održava lučenje kortizola unutar dobro definiranih ukupnih dnevnih granica. Ovaj stroga nadzor ukazuje da je nekontrolirano i prekomjerno lučenje kortizola štetno za organizam.

Poznato je da visoka razina kortizola (kao i farmakološke doze glukokortikoida) ima brojna nepovoljna djelovanja na organizam, primjerice javlja se depresija, visoki krvni tlak, dolazi do osteoporoze i metaboličkog sindroma X (visceralna debljina, rezistencija na insulin, dislipidemija, poremećaj koagulacije i hipertenzija). Kortizol se pojačano luči za vreijeme stresa, s posljedicom na brojne fiziološke funkcije organizma. Sistemski krvni tlak raste, dolazi i do poremećaja metabolizma ugljikohidrata i masti s dobro poznatim štetnim posljedicama. U osoba s normalnom razinom kortizola, ali preosjetljivim receptorima na kortizol, moguće je opaziti iste one promjene koje se vide kod pojačanog lučenja kortizola. U zadnjih nekoliko godina zapažena je velika klinička, fiziološka i biokemijska sličnost akutnog stresa i depresije. U oba stanja pojačana je aktivnost hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde, te simpatičkog sustava. Istodobno je inhibirano lučenje hormona rasta, smanjenja funkcija štitnjače i spolnih žlijezda, te imunog sustava.

U perimenopauzalnih bolesnica s depresijom nalazi se veći gubitak koštane mase (nepovoljno djelovanje hiperkortizolizma!), u usporedbi sa zdravim ispitanicama jednake tjelesne mase. Osobe s depresijom imaju skraćeni životni vijek (povećan kardiovaskularni mortalitet - dva do tri puta veći rizik u usporedbi s dobnom i spolnom kontrolom). U jednoj studiji su visina krvnog talka i tjelesna masa pokazivale dobru korelaciju s procjenom poimanja veličine stresa kod ispitanika. Osobe koje nisu u stresu pokazuju karakterističan dnevni ritam kortizola; jutarnje više i niže večernje vrijednosti razine hormona u krvi, obično uz mali porast kortizola nakon ručka. Funkcija osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde je uredna; potvrdu nalazimo u dorbroj supresiji jutarnje razine kortizola nakon primjene deksametazona u maloj dozi.

Prekomjerna aktivnost osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde karakterizira osobe u kroničnom stresu; gubi se dnevni ritam kortizola, opaža se večernji porast i jutarnji pad razine kortizola u krvi. Nakon ručka dolazi do velikog porasta kortizola. Deksametazon u maloj razini ne suprimira jutarnju vrijednost kortizola. To je posljedica pretjeranog lučenja CRH. Osobe u stresu imaju promijenjeni, povišeni prag aktivnosti osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde. Smanjivanje jutarnje razine kortizola je pokušaj očuvanja normalne količine sveukupnog kortizola tijekom dana, pokušaj kompenzacije, odnosno čuvanje organizma od prekomjerne dnevne količine kortizola.

Stres može poremetiti mehanizam nadzora lučenja kortizola. Smatra se da kronični emocionalni i fizički stres, ali i starija dob oštećuju neurone hipokampusa. To je razlog manjkave suprahipotalamične povratne sprege. U depresivnih bolesnika je količina slobodnog kortizola u 24-satnoj mokraći veća u starijoj dobi; u osoba s kroničnim emocionalnim i tjelesnim poremećajima vidljiv je progresivni porast razine kortizola u krvi u večernjim satima tijekom starenja. Smanjivanje jutarnje razine zbog centralne kontrole umanjuje štetna djelovanja kortizola na organizam, ali ne može posve spriječiti posljedice povišenih večernjih razina kortizola u krvi. Tako je npr. opisano negativno djelovanje na veličinu koštane mase u bolesnika s normalnom dnevnom količinom izlučenog slobodnog kortizola, ali s poremećenim dnevnim ritmom (niže jutarnje, a više večernje vrijednosti).

Već je ranije navedeno da veličina odgovora određenog tkiva i stanica, ovisi o osjetljivosti glukokortikoidnih receptora. Opisan je i polimorfizam glukokortikoidnih receptora u ispitanika kod kojih je bila izraženija supresija kortizola na deksametazon. Ovi ispitanici imali su veći indeks tjelesne mase i manju koštanu gustoću, što je sukladno zaključku da su hipokampus, masno tkivo i kost osjetljiviji na djelovanje kortizola u nosioca ovog polimorfizma. U širem smislu za očekivati je da će se kod pojedinaca naći razlike u odgovoru ciljno specifičnih gena na glukokortikoide. Veličina odgovora ne ovisi samo o osjetljivosti receptora na kortizol, nego ovisi i o aktivnosti cjelokupnog kortizolovog signalnog puta, uključujući enzime koji sudjeluju u metabolizmu kortizola, koaktivatorima, korepresorima itd. Varijacije ovog signalnog puta mogu imati zaštitna, ali i štetna djelovanja, ovisno o genu na koji djeluje.

U stresu dolazi do kompleksnih endokrinoloških i metaboličkih promjena. Stres karakteriziraju pojačana aktivnost osovine hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde, te pojačana aktivnost simpatičkog živčanog sustava. Prekomjerno lučenje kortizola ima brojne štetne posljedice na organizam. Kontrola lučenja kortizola, promjena načina života, te liječenje emocionalnih poremećaja mjesta su intervencije koje mogu spriječiti pojavu nepovoljnih i potencijalno opasnih posljedica hiperkortizolizma na organizam.

Prof. Dr. Mirko Koršić, endokrinolog
KBC Rebro Zagreb
Medix 2001; 35: 50-51