Trombofilija i trudnoćaTrombofilija. Trombofilija i trudnoća. Antifosfolipidni sindrom. Poremećaji zgrušavanja krvi. Trombofilija nije bolest sama po sebi. To je različita skupina nasljednih i stečenih koagulacijskih poremećaja povezanih sa sklonošću trombozi. Trudnoća je stanje u kojemu je povećana sklonost zgrušavanju krvi
Kontakt Forum RSS
Trudnoća
U slučaju oplodnje, mijenjaju se osjećaji žene, ona priprema gnjezdašce za dijete, u kojem sve mora biti na svom mjestu.

Trombofilija i trudnoća

Vezano
Tema
Trudnoća
Datum zadnje izmjene: 8. siječnja 2017.




Trombofilija nije bolest sama po sebi. To je različita skupina nasljednih i stečenih koagulacijskih poremećaja povezanih sa sklonošću trombozi.


Trudnoća je stanje u kojemu je povećana sklonost zgrušavanju krvi (povećano je stvaranje fibrinogena, povećana je razina brojnih faktora zgrušavanja krvi- FII, FVII, FVIII, FX, FXII, povećana je razina PAI-1, smanjena je fibrinoliza, značajno je smanjena razina proteina S, a javlja se i stečena rezistencija na aktivirani protein C).

Rizik od venske tromboembolije (VTE) je 4-10 puta veći u trudnica nego u žena iste dobi koje nisu trudne, a najveći rizik prisutan je prvih 6 tjedana nakon porođaja (puerperij ili babinje). Procjenjuje se da je učestalost VTE oko 100 na 100.000 trudnoća.

I prirođena i stečena trombofilija povezane su s rizikom poremećene trudnoće.

Poznate opstetričke komplikacije trombofilije uključuju intrauterinu smrt ploda, ponavljajuće pobačaje, intrauterini zastoj u rastu ploda, preeklampsiju, abrupciju posteljice i prijevremeni porođaj.

Rani gubitak trudnoće najčešća je komplikacija u trudnoći.

Oko 15% svih klinički prepoznatih trudnoća završava pobačajem, a u 1% parova javljaju se ponavljani pobačaji.

Definicija habitualnih pobačaja i dalje je predmet rasprava, ali Europsko udruženje za humanu reprodukciju i embriologiju definira "habitualni pobačaj" kao 3 ili više uzastopnih gubitaka trudnoće prije navršenih 20 tjedana trudnoće po amenoreji.


 TROMBOFILIJA

ANEMIJA


BOLESTI SRCA


ART. HIPERTENZIJA





Ranija istraživanja govorila su u prilog tome da je 90% prvih pobačaja uzrokovano kromosomskim poremećajima, a poremećaji zgrušavanja krvi da su uzrokom 55-62% ponavljanih pobačaja.

Patofiziologija nije sasvim poznata, ali se smatra da se radi o trombozi u području uteroplacentarne cirkulacije što vodi do upalnih promjena i insuficijencije posteljice.


Stečena trombofilija..

u antifosfolipidnom sindromu kao uzrok gubitka rane trudnoće najbolje je upoznata i ima izravni štetni učinak na trudnoću.

Sklonost venskoj trombozi javlja se i u autoimunim bolestima kakve su sistemski lupus eritematodes (SLE), hemolitička anemija, trombocitopenija, zatim uz koronarnu srčanu bolest, endokrinološke bolesti (dijabetes melitus, Cushingov sindrom), korištenje oralne hormonske kontracepcije ili hormonskog nadomjesnog liječenja, uz bolesti jetre, tumore, nefrotički sindrom, pretilost, sepsu i kirurški zahvat.

Antifosfolipidni sindrom (APS) je neupalna autoimuna bolest obilježena trombozom ili komplikacijama u trudnoći u prisutnosti autoimune trombocitopenije i antifosfolipidnih protutijela (lupus antikoagulans-LAC, antikardiolipinska antitijela-ACL, antitijela na beta-2 glikoprotein).


Nasljedna trombofilija ..

postoji u 15% zapadne populacije, ali s njom je povezana polovina svih slučajeva VTE u trudnoći.
  • Niskorizične nasljedne trombofilije su heterozigotnost za FV Leiden, heterozigotnost za protrombin G20210A, nedostatak proteina C ili proteina S.
  • Visokorizične nasljedne trombofilije su nedostatak antitrombina, istodobno prisutna heterozigotnost za mutaciju protrombina G20210A i faktora V Leiden, homozigotnost za faktor V Leiden ili homozigotnost za mutaciju protrombina G20210A.

Nasljedna trombofilija može utjecati na normalni sustav koagulacije ili mijenjati razine određenih faktora zgrušavanja krvi.

Najčešće nasljedne trombofilije su heterozigotnost za faktor V Leiden, mutacija gena za protrombin G20210A, homozigotnost za 4G/4G mutaciju u inhibitoru aktivatora plazminogena (PAI-1) i hiperhomocisteinemija (mutacija gena za metilentetrahidrofolat reduktazu C677T MTHFR).

Rjeđe nasljedne trombofilije su autosomno dominantni nedostatak antitrombina, proteina C i proteina S.


Mutacija faktora V Leiden..

prisutna je u 5-9% europske bjelačke populacije.

Rezultat je zamjene adenina gvaninom, pa kao posljedica toga faktor V postaje otporan na djelovanje aktiviranog proteina C (APCR). Procjenjuje se da će oko 40% trudnica koje imaju mutaciju za FV Leiden imati neki tromboembolijski događaj.

Rizik VTE je veći oko 8 puta ako je osoba heterozigot i 80 puta ako je homozigot.

Nasljeđuje se autosomno dominantno. Iako nema konsenzusa o povezanosti FVL s ranim gubitkom trudnoće (prije 10 tjedana), dokazi upućuju na povezanost mutacije s gubitkom ploda u kasnom prvom, drugom i trećem trimestru.


Mutacija gena za protrombin G20210A..

prisutna je u 2-3% bjelačke europske populacije i dovodi do povišenih vrijednosti protrombina i rizika za tromboembolizam u trudnoći.

Homozigotnost za protrombin predstavlja rizik za trombozu velik kao i u slučaju homozigotnosti za FV Leiden.

Nasljeđuje se autosomno dominantno.


Antitrombin..

je antikoagulans koji se stvara u jetri i endotelnim stanicama i ima inhibicijski učinak na trombin, faktore zgrušavanja X, IX, XI i XII i VIIa.

Nedostatak AT III je prva otkrivena, a ujedno i najtrombogenija nasljedna trombofilija koja povećava rizik za nastanak VTE 25-50 puta.

Rizik za trombozu u trudnoći je oko 60%, a u babinju oko 33%. Smatra se da je prevalencija u općoj populaciji 1:600-1:1000.

Deficit AT III nasljeđuje se autosomno dominantno.


Nedostatak proteina C i proteina S..

nasljeđuju se autosomno dominantno, a prevalencija se procjenjuje na 0.2-0.5%.

Osobe koje su homozigoti za nedostatak proteina C sklone su trombozi koja se javlja već kod novorođenčadi kao purpura fulminans.

Razina mu može biti nemjerljiva. Protein C je o vitaminu K ovisan antikoagulacijski proenzim koji se stvara u jetri, a cirkulira plazmom.

Kongenitalni heterozigoti za nedostatak proteina C primarno su skloni VTE, ali se mogu javiti i arterijske tromboze.

Neke osobe koje su heterozigoti za nedostatak ptoteina C ne moraju imati nikakvu osobnu niti obiteljsku anamnezu tromboze i mogu, ali i ne moraju, biti skloni trombozi.

Stečeni nedostatak proteina C javlja se uz nedostatak vitamina K, bolesti jetre, DIK i neke oralne antikoagulanse.

Protein S je glikoprotein ovisan o vitaminu K, a stvara se u jetri i endotelnim stanicama.

Protein S je dio prirodnog antikoagulacijkog sustava i djeluje kao kofaktor aktiviranog proteina C. Prirođeni nedostatak proteina S je autosomno dominantno nasljedni poremećaj, a rizik od tromboze je veći i 10 puta.

Homozigoti za nedostak proteina S su rijetki, ali se bolest tada očituje već neonatalno kao purpura fulminans i jaki DIK.

Stečeni nedostatak proteina S javlja se uz nedostatak vitamina K, uz bolesti jetre, DIK, u trudnoći, uz estrogensku terapiju i u nefritičkom sindromu, primjerice.


Osobe koje su homozigoti za mutaciju PAI-1 4G/4G..

imaju 3-5 puta veći rizik za trombozu u usporedbi s onima koje imaju alele 5G/5G ili 4G/5G.

Homozigoti za 4G/4G alele su relativno česti i imaju blago povećani rizik tromboembolije, fetalnog gubitka, IUGR, preeeklampsije i prijevremenog porođaja.

Podaci koji se tiču polimorfizma 4G/5G u predviđanju venske tromboze su sporni. Nasljeđuje se autosomno recesivno.

Obiteljska tromboza povezana je s prirođeno povišenim vrijednostima PAI-1, ali one se javljaju i uz bolesti jetre, sepsu, u drugom i trećem tromjesečju trudnoće, uz pretilost i koronarnu srčanu bolest.

Potpuni nedostatak aktivnog oblika PAI-1 neovisno o tome je li prirođen ili stečen, povezan je s krvarenjima (menoragija, modrice, postoperativno krvarenje).


Mutacija na genu za MTHFR..

dovodi do zamjene alanina valinom, što smanjuje pretvorbu homocisteina u metionin.

Hiperhomocisteinemija je jedan od pokazatelja nedostatka vitamina B6, B9 i B12, a javlja se i uz hipotireozu i oštećenu funkciju bubrega, te upotrebu antikonvulziva (karbamazepin, fenitoin).

Nasljeđuje se autosomno recesivno.

Homozigoti imaju povećane vrijednosti homocisteina što su rizici za arterijsku i vensku trombozu te opstetričke komplikacije.


Koga treba testirati?

  • svaku pacijenticu s anamnezom (osobnom ili obiteljskom) venske tromboze koja je trudna ili planira trudnoću
  • ženu s anamnezom smrti ploda u trudnoći, zastoja u rastu ploda, preeklampsije, abrupcije posteljice, habitualnih pobačaja

Specifične preporuke Američkog udruženja opstetričara i ginekologa (ACOG) koje se odnose na postupanje s nasljednom trombofilijom u trudnoći:
  • probirni testovi (screening) za nasljednu trombofiliju su ispitivanje mutacije faktora V Leiden, mutacije protrombina G20210A i nedostatka antitrombina, proteina C i proteina S (preporuke imaju razinu C utemeljenu na konsenzusu i mišljenju eksperata s toga područja)
  • za žene s nasljednom trombofilijom preporučuje se individualizirana procjena rizika što može promijeniti odluke o postupanju (razina C preporuke)
  • žene koje doje mogu primati NMH.


Liječenje

Antifosfolipidni sindrom je jedina trombofilija za koju je sigurno utvrđeno da izravno utječe na gubitak trudnoće, a kada se liječi, prognoza trudnoće je dobra.

Nasuprot tome, rasprave o liječenju nasljedne trombofilije nastavljaju se i dalje.

Do sada su se u terapiji koristili niskomolekularni heparin (NMH), aspirin, nefrakcionirani heparin, kortikosteroidi i intravenski imunoglobulin. Ishodi trudnoća u žena s nasljednom trombofilijom općenito su dobri, čak i bez terapijskih intervencija.

Prema današnjim saznanjima, za žene sa specifičnom nasljednom trombofilijom, preporuke o liječenju uključuju sljedeće (razina C preporuka):
  • Za niskorizične trombofilije, a bez prethodne VTE, antepartalno se preporučuje nadzor bez davanja antikoagulacijskih sredstava ili profilakse NMH.

    Nakon porođaja potreban je nadzor bez antikoagulacijskih sredstava ili antikoagulacijska terapija ako postoje dodatni faktori rizika.
  • Za niskorizičnu trombofiliju i jednu prethodnu epizodu VTE u žena koje nemaju dugotrajnu antikoagulacijsku terapiju, postupanje prije porođaja znači davanje profilaktičkih doza ili srednje doze NMH ili nadzor bez antikoagulansa.

    Nakon porođaja je potrebna antikoagulacijska terapija ili srednje doze NMH.
  • Za visokorizičnu trombofiliju bez prethodne VTE daje se profilaktička doza NMH u trudnoći i postpartalna antikoagulacijska terapija.
  • Visokorizične trombofilije s jednom prethodnom epizodom VTE u žena koje nisu na stalnoj antikoagulacijskoj terapiji, u trudnoći dobivaju profilaktičke intermedijarne doze ili prilagođene doze NMH.

    Postpartalno te žene primaju antikoagulacijsku terapiju ili intermedijarne ili prilagođene doze NMH 6 tjedana, a doza je kao i antepartalno.
  • Žene bez trombofilije, ali s prethodnom epizodom VTE povezanom s jednim prolaznim faktorom rizika koji više nije prisutan (osim trudnoće ili drugih rizičnih faktora povezanih s estrogenima) trebaju imati nadzor bez antikoagulansa antepartalno i antikoagulacijsku terapiju postpartalno.
  • Žene bez trombofilije s jednom prethodnom epizodom VTE povezanom s trudnoćom ili rizičnim faktorima povezanim s estrogenima trebaju primiti profilaktičke doze NMH i antikoagulacijsku terapiju postpartalno.
  • Žene bez trombofilije koje su imale jednu epizodu idiopatske VTE bez povezanosti s rizičnim faktorima i koje ne primaju dugotrajnu antikoagulacijsku terapiju, antepartalno primaju NMH, a postpartalno antikoagulacijsku terapiju
  • Neovisno o tome imaju li trombofiliju, žene koje su imale 2 ili više epizoda VTE i ne primaju dugotrajnu antikoagulacijsku terapiju trebaju primati profilaktičku ili terapijsku dozu NMH antepartalno i antikoagulacijsku terapiju postpartalno.

    Ako već primaju dugotrajnu antikoagulacijsku terapiju, tada trebaju primati antepartalno terapijske doze NMH i zadržati svoju antikoagulacijsku terapiju nakon porođaja.


"Budući da postoji snažna povezanost nasljedne trombofilije i venske tromboembolije, logična prevencija je pravodobno otkrivanje postojanja tih mutacija. Međutim, povezanost nasljedne trombofilije i uteroplacentarne tromboze koja vodi neželjenim ishodima trudnoće kakvi su gubitak ploda, preeklampsija, intrauterini zastoj rasta i abrupcija posteljice- kontroverzna je. Iako još uvijek nemamo definitivnu potvrdu dobrobiti koju donosi liječenje, kao i da su naša saznanja o trombofilijama još uvijek ograničena, ipak je moguća povezanost temeljem dosadašnjih saznanja, dovela je do povećanog testiranja za trombofiliju", navodi se u komentaru autora ACOG-ovog biltena.



Rizik komplikacija u trudnoći za žene s nasljednom trombofilijom




Literatura:
McNamee K et al.Thrombophilia and early pregnancy loss. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26: 91-102.
Obstet Gynecol. 2011; 118;730-740
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Inherited thrombophilias in pregnancy. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2011 Sep. 11 p. (ACOG practice bulletin; no. 124).
Lockwood CJ. Inherited Thrombophilias in Pregnant Patients: Detection et Treatment Paradigm. Obstet Gynecol 2002; 99: 333-341.
Bates SM. Management of Pregnant Women with Thrombophilia or a History of Venous Thromboembolism. Hemat 2011.




 KRVNE I
KRVOŽILNE BOLESTI



BOLESTI JETRE,
BUBREGA I CRIJEVA
ENDOKRINOLOŠKE
BOLESTI

BOLESTI ŽIVČANOG
I MIŠIĆNOG SUSTAVA
 
IMUNOLOŠKE I
REUMATOLOŠKE BOLESTI